文/ Axel Friese, Klaus N M?ller

生產(chǎn)現(xiàn)場

具有優(yōu)勢的連續(xù)直接壓片法

文/ Axel Friese, Klaus N M?ller

連續(xù)直接壓片是一種快速、有效和經(jīng)濟(jì)的過程——在固體藥劑生產(chǎn)中，通過智能方案實(shí)現(xiàn)連續(xù)式生產(chǎn)的工藝過程。格拉特公司的 MODCOS連續(xù)直接壓片系統(tǒng)能夠完全實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)而穩(wěn)定的生產(chǎn)。

自 2003 年，F(xiàn)DA 發(fā)布“21世紀(jì) GMP 計(jì)劃”以來，連續(xù)技術(shù)開始在制藥生產(chǎn)中得到廣泛認(rèn)可。這種技術(shù)旨在提高制藥生產(chǎn)中的產(chǎn)品質(zhì)量，為FDA 和 EMA 認(rèn)可及推崇，特別在固體劑型領(lǐng)域，連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)勢已然十分明顯——可復(fù)制的產(chǎn)品質(zhì)量、通用性強(qiáng)、高產(chǎn)量和緊湊的設(shè)計(jì)。目前，采用連續(xù)生產(chǎn)的制藥公司有以下三種工藝流程的選擇：

連續(xù)直接壓片

連續(xù)式干法制粒

連續(xù)式濕法制粒

格拉特的經(jīng)驗(yàn)展示了連續(xù)生產(chǎn)的明確趨勢，尤其對于新型原料藥，制藥公司目前傾向于連續(xù)式生產(chǎn)的方案。但是，在對這三種技術(shù)方案做出選擇前，必須準(zhǔn)確評估制劑的適用性。上述三種工藝流程都不能保證能夠避免在傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)中可能遇到的問題。

具有獨(dú)立配置模塊的MODCOS流程圖

然而，在許多項(xiàng)目中，連續(xù)式生產(chǎn)確實(shí)優(yōu)于批次生產(chǎn)，且可供驗(yàn)證。一個(gè)很好的例子，創(chuàng)新型控釋劑型，即 MUPS（多單元微丸系統(tǒng)）片劑的生產(chǎn)，這種片劑是由原料藥顆粒與輔料藥混合壓片而成。在常規(guī)批次生產(chǎn)中，由于粉末和顆粒的粒徑不同而導(dǎo)致預(yù)混物料均勻性得不到保證，生產(chǎn) MUPS 片劑往往問題重重。格拉特進(jìn)行的試驗(yàn)證明連續(xù)直接壓片是取代批次生產(chǎn)的一種穩(wěn)定的解決方案。此外，連續(xù)直接壓片的步驟通常少于連續(xù)濕法制粒，例如后者需要高能耗的干燥步驟，因而，連續(xù)直接壓片被認(rèn)為是一種快速、有效且經(jīng)濟(jì)的過程。

模塊化設(shè)計(jì)

格拉特的MODCOS直壓系統(tǒng)是一種可以根據(jù)客戶要求進(jìn)行模塊化設(shè)計(jì)的智能解決方案。從加料器開始，將各種粉末狀原料藥和輔料藥連續(xù)稱重計(jì)量式喂料至一個(gè)或多個(gè)并行的混藥器中，隨后進(jìn)行連續(xù)式混合。加料器的工作原理為重量損失原則，補(bǔ)償其因堆密度產(chǎn)生的重量偏差。通過自動進(jìn)料站、上料系統(tǒng)或真空傳送系統(tǒng)的幫助下，加料器重新被裝滿，不受尺寸限制。特殊的控制系統(tǒng)補(bǔ)償短時(shí)加料過程中的任何不準(zhǔn)確因素，從而保證進(jìn)料速率始終恒定。高度精確的加料器對于生產(chǎn)過程的可重復(fù)性至關(guān)重要。這尤其適用于原料藥含量極低及原料藥難以加料的制劑。這就是格拉特會與計(jì)量加藥領(lǐng)域權(quán)威K-Tron 公司合作的原因。通常為每種輔料藥或原料藥指定 3到6臺不同的加藥裝置，并且可以根據(jù)產(chǎn)品特性和進(jìn)料速率做出設(shè)定。格拉特甚至開發(fā)出適用于特殊需求的系統(tǒng)，其中有多達(dá) 10 臺加藥裝置能同時(shí)向2臺混藥器加料。

GlattView Conti測量運(yùn)行條件，并同步所有過程單元，以允許其同時(shí)運(yùn)行

可信賴的混藥器質(zhì)量

MODCOS直壓系統(tǒng)中格拉特開發(fā)一種創(chuàng)新型混藥器，該混藥器經(jīng)美國羅格斯大學(xué)測試，性能卓越。混藥器能實(shí)現(xiàn)不同位置進(jìn)料，提高進(jìn)料的靈活性。此外，混藥器可以在兩個(gè)不同的方向上模塊化地?cái)U(kuò)展，從而保證粉末混合需要的時(shí)間?；焖幤髋帕喜?、進(jìn)料軌道和壓片機(jī)之間特殊設(shè)計(jì)的連接可防止產(chǎn)品在經(jīng)混藥器排料槽后發(fā)生分層。另外可以直接在壓片機(jī)中安裝近紅外 (NIR) 控制功能，例如德國高斯壓片機(jī)可提供此功能。

PAT 技術(shù)

PAT 技術(shù)是生產(chǎn)可重復(fù)性的另一前提。在混藥器中安裝在線NIR 傳感器，來連續(xù)測定粉末混合物的均勻性和成分。由于工廠有短暫的啟動和停機(jī)時(shí)間，產(chǎn)品在到達(dá)壓片機(jī)之前，在達(dá)到規(guī)定的均勻度前會被自動剔除，直到達(dá)到規(guī)定的均勻度。只有這樣，合格產(chǎn)品才到達(dá)壓片機(jī)。這表示即使分層現(xiàn)象也能實(shí)時(shí)監(jiān)測，因?yàn)楫a(chǎn)品均勻性實(shí)時(shí)受監(jiān)控，任何潛在的“超出規(guī)格”混合物都會被剔除。然而，在大多數(shù)情況下，只要加藥和混合過程的轉(zhuǎn)速精確而恒定，就能保證混合物的均勻性。因此，在線測量通常用于質(zhì)量保證。如有特別要求，在線測量可作為關(guān)鍵過程參數(shù)，不僅可以監(jiān)測過程，還可以控制過程。然而，MODCOS系統(tǒng)的核心是過程控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)將所有過程合并、監(jiān)測和控制為上級控制單元。由于使用了時(shí)間監(jiān)測模型，每種原料藥在其通過系統(tǒng)時(shí)可以被精確追蹤，并能完整記錄過程中的所有事件。GlattView Conti 測量質(zhì)量流量和運(yùn)行條件，根據(jù) PAT測量計(jì)算設(shè)定值，并同步所有生產(chǎn)裝置以允許其同時(shí)運(yùn)行。生成連續(xù)生產(chǎn)報(bào)告，該報(bào)告反應(yīng)從生產(chǎn)起始時(shí)間到目標(biāo)批次生成的全過程，說明該系統(tǒng)滿足實(shí)時(shí)監(jiān)測的要求。格拉特還提供MODCOS來升級現(xiàn)有壓片機(jī)實(shí)現(xiàn)連續(xù)式直壓。如有這種要求，格拉特的專家將與客戶共同研究并制定相關(guān)參數(shù)。格拉特還為具有高活性原料藥的應(yīng)用提供密閉系統(tǒng)，有賴于格拉特對于設(shè)計(jì)高密閉設(shè)備，甚至滿足OEB5要求的經(jīng)驗(yàn)。格拉特新成立的創(chuàng)新中心能實(shí)現(xiàn)測試連續(xù)直壓、連續(xù)濕法制粒和集成PAT系統(tǒng)的批次生產(chǎn)。

本文作者A.Friese 系格拉特（賓岑）的市場營銷總監(jiān)，K.M?ller系業(yè)務(wù)發(fā)展總監(jiān)。