方羚 黃巧 王玉鴿 盧婷婷 黃艷露 胡學(xué)強(qiáng) 邱偉

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病治療后血清AQP4-IgG轉(zhuǎn)換二例

方羚 黃巧 王玉鴿 盧婷婷 黃艷露 胡學(xué)強(qiáng) 邱偉

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。籄QP4-IgG；抗體轉(zhuǎn)陰

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)及其譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。水通道蛋白4(aquaporin4，AQP4)-IgG是其相對(duì)特異性的血清學(xué)生物標(biāo)記物，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型已初步證實(shí)AQP4-IgG的部分致病作用[1-4]。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，AQP4-IgG的臨床檢測(cè)受到神經(jīng)科醫(yī)生的高度重視。

目前關(guān)于AQP4-IgG及其抗體滴度與疾病活動(dòng)、嚴(yán)重程度及治療反應(yīng)的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，部分NMOSD患者AQP4-IgG滴度與疾病活動(dòng)、嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在疾病急性復(fù)發(fā)期，其抗體滴度顯著升高，而疾病緩解期滴度降低[5]；國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道，AQP4-IgG陽性的NMOSD患者視力預(yù)后顯著差于陰性患者，且復(fù)發(fā)率增加[6]。此外，AQP4-IgG滴度與MRI脊髓病灶長(zhǎng)度呈正相關(guān)[5,7]。然而，也有報(bào)道部分NMOSD患者抗體滴度與疾病活動(dòng)、嚴(yán)重程度無相關(guān)性[8]。NMOSD急性期大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療以及免疫抑制劑使用可使患者血清AQP4-IgG滴度明顯下降[5, 8]，也有報(bào)道大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、免疫抑制劑(硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯)、單克隆抗體(利妥昔單抗)及干細(xì)胞移植后AQP4-IgG血清學(xué)轉(zhuǎn)陰的案例[9-13]，并伴隨臨床緩解。國(guó)外報(bào)道，15%～55%的NMOSD患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化，可以由陰性轉(zhuǎn)為陽性或相反[14]。本文對(duì)2例經(jīng)糖皮質(zhì)激素、血漿置換和(或)免疫抑制劑治療后，血清AQP4-IgG轉(zhuǎn)陰但并未伴隨臨床癥狀的改善的NMOSD病例進(jìn)行報(bào)道。

1 病例報(bào)道

1.1 例1 男性，28歲，因“右眼視力下降1年余，左眼視力下降1月余”于2015-01-28入作者醫(yī)院治療。該患者既往有“慢性乙型肝炎”病史(開始年份不詳)?；颊哂?014-01出現(xiàn)突發(fā)右眼視力下降至0.6，伴視野缺損，給予糖皮質(zhì)激素治療，治療后視力未明顯改善。2014-12感冒后出現(xiàn)左眼疼痛，10 d后左眼視力下降至0.6，再次于中山大學(xué)中山眼科中心接受糖皮質(zhì)激素治療，至2015-01-28仍口服甲潑尼龍60 mg/d，效果欠佳。2015-01-28于作者醫(yī)院治療。檢測(cè)血清AQP4-IgG陽性，診斷為NMOSD。入院查體雙眼視力0.6，其余神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。抗核抗體、ENA譜和ANCA等風(fēng)濕免疫指標(biāo)均為陰性。入院后繼續(xù)予甲潑尼龍片60 mg/d治療，2015-02-05減量至40 mg/d，2015-02-10減為24 mg/d，直至2005-02-12出院，同時(shí)于2015-02-03、2015-02-05和2015-02-10分別行3次血漿置換治療(2000 mL/次)。2015-02-03測(cè)得血清AQP4-IgG為陰性。2015-02-11開始服用硫唑嘌呤50 mg/d，雙眼視力未恢復(fù)至病前(未再測(cè)視力)。患者2015-07-17出現(xiàn)呃逆、嘔吐，考慮病情復(fù)發(fā)，予甲潑尼龍1.0 g沖擊治療5 d，癥狀改善，隨診1年無復(fù)發(fā)，未復(fù)測(cè)抗體。

1.2 例2 女性，51歲，因“肢體麻木4年余，伴吞咽困難2年余”于2015-07-12入作者醫(yī)院康復(fù)科。該患者2010-09出現(xiàn)四肢麻木、感覺異常，外院頸髓MRI提示“頸髓病灶”，予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療6 d，麻木改善。2011-07出現(xiàn)四肢麻木，伴眩暈、視物重影，頭顱MRI提示“延髓病灶”，予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療5 d，上述癥狀改善，遺留眩暈及視物重影。2012-08出現(xiàn)四肢麻木、無力，以右側(cè)肢體為著，伴有雙側(cè)眼球活動(dòng)障礙、言語不清、飲水嗆咳，予甲潑尼龍沖擊治療，麻木稍好轉(zhuǎn)，治療期間于2012-12因視物重影及吞咽困難加重，再次甲潑尼龍沖擊治療，鼻飼管進(jìn)食。2013-09因吞咽困難加重行胃造瘺置管，并于2014-12更換胃造瘺管1次。患者近幾年間斷就診于各地醫(yī)院治療，仍遺留肢體麻木、右下肢無力，伴吞咽困難等癥狀，于2015-07轉(zhuǎn)至作者醫(yī)院康復(fù)治療?？祻?fù)期間，測(cè)得血清AQP4-IgG陽性，抗SS-A、Ro52抗體陽性，其余風(fēng)濕免疫指標(biāo)均為陰性，診斷為NMOSD，2015-08-05起加用口服他克莫司0.5 mg/次，2次/d，預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)。2015-08-12再次復(fù)發(fā)，雙下肢麻木伴乏力加重，臥床，二便失禁，復(fù)查頭顱MRI示中腦、腦橋以及延髓病灶(圖1)，脊髓MRI提示頸、胸段脊髓病灶(圖2)。給予甲潑尼龍1.0 g/d沖擊治療5 d，同時(shí)服用免疫抑制劑他克莫司。并于2015-08-19及2015-08-21分別行2次血漿置換(2000 mL/次)。2015-08-19測(cè)得血清AQP4-IgG陰性。2015-08-29返回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)行3次血漿置換治療?；颊甙Y狀逐漸改善，隨診1年無復(fù)發(fā)，肢體麻木、雙下肢乏力及吞咽功能改善，可攙扶慢行，未復(fù)測(cè)抗體。

圖1 例2患者頭MRI表現(xiàn)：2015-07-18頭顱MRI平掃液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列見中腦(A)及腦橋(B)后部斑片狀病灶(箭頭所示)

圖2 例2患者頸、胸MRI表現(xiàn)：2015-08-18 T2WI示延髓(A圖中a箭頭所示 )、頸段脊髓(A圖b箭頭所示)及胸段脊髓(A、B圖c箭頭所示)腫脹，內(nèi)見多發(fā)片狀病灶

2 討論

本文報(bào)道的2例患者均在短期免疫抑制治療發(fā)生血清AQP4-IgG轉(zhuǎn)陰后未伴隨臨床緩解。2例患者的血清AQP4-IgG檢測(cè)方法采用基于細(xì)胞的間接免疫熒光法(CBA)，是目前公認(rèn)靈敏度及特異度較高的檢測(cè)方法。

現(xiàn)有研究表明，部分NMOSD患者血清AQP4-IgG滴度在疾病急性復(fù)發(fā)期顯著升高，緩解期滴度降低[5]；也有患者在臨床復(fù)發(fā)時(shí)，AQP4-IgG滴度仍保持在低水平；而部分正在接受免疫抑制劑治療的患者即使血清AQP4-IgG滴度明顯升高也無臨床復(fù)發(fā)[6]。而本文報(bào)道的2例患者在AQP4-IgG抗體血清學(xué)轉(zhuǎn)陰時(shí)臨床癥狀仍無改善，需要進(jìn)一步行血漿置換治療。因此，可能存在其他免疫因素與血清AQP4-IgG共同影響疾病活動(dòng)，血清AQP4-IgG水平僅能提供臨床參考，與病情活動(dòng)及嚴(yán)重程度的相關(guān)性仍需明確。

總之，臨床上經(jīng)過治療后血清AQP4-IgG抗體轉(zhuǎn)陰的NMOSD病例并不少見。與既往報(bào)道的病例不同，本文報(bào)道的2例患者血清AQP4-IgG轉(zhuǎn)陰并未伴隨臨床緩解。這提示AQP4-IgG抗體與臨床病情的相關(guān)性仍不明確，因此診治過程中除了定期復(fù)查AQP4-IgG外，還應(yīng)結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行分析，以免延誤治療。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.04.013

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013B051000037)

510000中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(方羚、王玉鴿、盧婷婷、黃艷露、胡學(xué)強(qiáng)、邱偉)；526060肇慶市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(黃巧)

邱偉，Email：qw9406@gmail.com

R744.5+2

D

1006-2963(2017)04-0294-03

2016-08-29)