趙程 于會艷 秦斌

α-突觸核蛋白病類朊蛋白樣發(fā)病機制研究進展

趙程 于會艷 秦斌

突觸核蛋白病是具有α-突觸核蛋白病理特征的疾病，包括帕金森病、路易體癡呆、路易體變異型阿爾茨海默病、多系統(tǒng)萎縮、單純性自主神經(jīng)功能障礙以及腦內(nèi)鐵沉積神經(jīng)變性病-1型，其共同病理特征是α-突觸核蛋白選擇性地在易損的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中積聚，形成包涵體。近年來多項研究表明錯誤折疊的α-突觸核蛋白是引起這一類疾病的主要原因，而且其具有與朊蛋白相似的作用方式，在細胞內(nèi)和細胞間發(fā)生轉(zhuǎn)移從而在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)播散，導(dǎo)致多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)生和進展。本文就α-突觸核蛋白病類朊蛋白樣發(fā)病機制研究進展進行綜述。

α-突觸核蛋白；錯誤折疊；朊蛋白

α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-syn)可在腦內(nèi)聚集，形成路易小體，具有α-syn病理特征的疾病包括帕金森病(PD)、路易體癡呆(DLB)、路易體變異型阿爾茨海默病(LBVAD)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、單純性自主神經(jīng)功能障礙(pure autonomic failure)以及腦內(nèi)鐵沉積神經(jīng)變性病-1型(NBIA-1，或稱Hallervorden-Spatz病)。這些臨床表現(xiàn)不同但有共同病理損害的多種神經(jīng)變性病統(tǒng)稱為α-突觸核蛋白病，其共同病理特征是α-syn選擇性地在易損的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中積聚，形成包涵體[1]。近年來多項研究表明錯誤折疊的α-syn是引起這一類疾病的主要原因，而且其具有與朊蛋白(prion)相似的作用方式，在細胞內(nèi)和細胞間發(fā)生轉(zhuǎn)移從而在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)播散，導(dǎo)致多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)生和進展。本文就α-突觸核蛋白病類朊蛋白樣發(fā)病機制研究進展進行綜述。

1 突觸核蛋白

突觸核蛋白(synuclein)最初是從太平洋電鰩的帶電器官(電葉)中分離發(fā)現(xiàn)，因其主要位于突觸前終端和細胞核膜上, 故而得名[2]。隨后，Jakes等[3]從人類大腦皮層中分離出兩種形式的突觸核蛋白，分別為140個和134個氨基酸長度，分別命名為“α-突觸核蛋白”和“β-突觸核蛋白”。整個突觸核蛋白家族包括α-syn、β-突觸核蛋白和結(jié)構(gòu)相對差異較大的γ-突觸核蛋白[4]。

突觸核蛋白的氨基酸序列高度保守，都有一個可以與脂質(zhì)雙分子層結(jié)合的兩性結(jié)構(gòu)域。α-syn和β-突觸核蛋白在神經(jīng)組織中廣泛表達，以新皮質(zhì)、海馬、嗅球、紋狀體和丘腦含量較高。γ-突觸核蛋白在周圍神經(jīng)系統(tǒng)嗅上皮，卵巢腫瘤及乳腺腫瘤中表達。在突觸核蛋白家族中，α-syn因參與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生而備受關(guān)注。

α-syn是位于第4號染色體長臂4q21～22SNCA基因編碼的一個小分子酸性蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為14 500，由140個氨基酸構(gòu)成，包括三個部分[5]：氨基端(N末端，第1-60個氨基酸)、非淀粉樣成分結(jié)構(gòu)域(NAC，第 61-95個氨基酸)區(qū)以及羧基端(C末端，第96-140個氨基酸)。

氨基端包括高度保守的11個氨基酸組成的KTKEGV7模體重復(fù)序列，并且具有5個在家族性PD患者中發(fā)現(xiàn)的基因突變位點，即A30P、E46K、A53T、H50Q以及G51D。該部分易于形成α螺旋樣結(jié)構(gòu)，是介導(dǎo)α-syn與脂質(zhì)膜結(jié)合從而引起α-syn錯誤折疊和聚集的區(qū)域。該區(qū)域內(nèi)的SNCA基因多態(tài)性決定了α-syn的表達水平和穩(wěn)定性。

NAC區(qū)包括2個模體重復(fù)序列，為35個氨基酸長度的疏水區(qū)。該區(qū)域可發(fā)生構(gòu)象的變化，由隨機卷曲結(jié)構(gòu)變成β片層，形成圓柱狀的β片層和類β淀粉樣蛋白纖維，可促進α-syn的聚集。羧基端富含酸性氨基酸和脯氨酸，容易發(fā)生泛素化和磷酸化。該區(qū)域在α-syn聚集和纖維形成的過程中也發(fā)揮了調(diào)節(jié)作用[6]，此外，該區(qū)域還可非特異性與多巴胺結(jié)合，影響多巴胺代謝[7]。

α-syn的生理功能目前尚不完全清楚，已有研究表明，α-syn至少具有以下幾種功能[8-10]：(1)調(diào)節(jié)突觸可塑性；(2)整合突觸前信號，促進囊泡形成，參與突觸前神經(jīng)元跨膜轉(zhuǎn)運；(3)調(diào)節(jié)突觸間多巴胺含量；(4)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活性；(5)熱休克蛋白樣活性，可保護細胞免于溫度和氧化應(yīng)激的影響；(6)參與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。

正常情況下，α-syn在細胞質(zhì)中主要以非折疊的結(jié)構(gòu)形式存在，為可溶性的蛋白質(zhì)；當其氨基端結(jié)構(gòu)域與細胞膜發(fā)生結(jié)合，就形成了α-螺旋結(jié)構(gòu)[11]，該結(jié)構(gòu)進一步在細胞膜上發(fā)生錯誤折疊和聚集，NAC結(jié)構(gòu)域由無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)形成β-片層結(jié)構(gòu)，形成寡聚體和不可溶性的纖維[12]，在PD和其他路易體病中構(gòu)成路易小體。超過90%的α-syn在129位氨基酸位點上絲氨酸發(fā)生了磷酸化，進一步促進纖維的形成。α-syn的降解主要依靠體內(nèi)的溶酶體自噬途徑。

2 α-syn的致病機制

2.1 朊蛋白與α-syn的相似性 近年來多項研究表明，異常聚集的α-syn具有與朊蛋白相似的作用方式，即能夠在細胞內(nèi)和細胞間發(fā)生轉(zhuǎn)移從而在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)播散[13-15]，導(dǎo)致多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)生和進展。

朊蛋白是導(dǎo)致朊蛋白病的病原體，1982年由Stanley提出，并將其定義為“一種小型蛋白質(zhì)性的感染性顆粒，在多數(shù)情況下不容易失活”[16]。朊蛋白病，又稱為傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathy, TSE)，是一種人畜共患的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。朊蛋白與已知的感染性病原體具有很多方面的不同[17]。首先，朊蛋白不含有可供復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的核酸；其次，可以發(fā)生構(gòu)象的變化。正常細胞存在的朊蛋白為PrPC，由PRNP基因編碼，是一種位于細胞表面的糖蛋白；而致病性的朊蛋白發(fā)生了構(gòu)象的變化，由PrPC轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPSc，后者為不可溶性的蛋白質(zhì)，很難被蛋白酶水解。PrPSc可在細胞內(nèi)和細胞間進行傳播，并使正常的PrPC轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPSc。腦組織中增多的PrPSc不斷沉積，使神經(jīng)細胞退行性變，進而導(dǎo)致中樞系統(tǒng)變性病，即朊蛋白病[18]。

2009年Desplats等[19]將小鼠皮層神經(jīng)元干細胞移植到能夠表達α-syn的小鼠海馬中，4周后研究人員發(fā)現(xiàn)在移植的神經(jīng)元干細胞中有15%的干細胞α-syn呈陽性，這表明α-syn可從宿主的神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到移植的神經(jīng)元內(nèi)。2011年Hansen等[20]將野生型小鼠的多巴胺能神經(jīng)元移植到可表達α-syn的小鼠紋狀體中，半年后研究人員發(fā)現(xiàn)這些多巴胺能神經(jīng)元中也出現(xiàn)了異常聚集的α-syn。

通過比較發(fā)現(xiàn)，朊蛋白與α-syn在致病機制上十分類似：錯誤折疊的蛋白能夠作為模板繼而引導(dǎo)更多的正常構(gòu)象的α-syn發(fā)生異常聚集，而且錯誤折疊的蛋白質(zhì)通過各種傳播途徑能夠在細胞間進行轉(zhuǎn)移。朊蛋白與α-syn在生化特性和作用方式方面也存在很多的共同點[21](表1)。

2.2 錯誤折疊的α-syn的傳播途徑 α-syn在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要通過朊蛋白樣作用機制來進行播散，Braak等[22]發(fā)現(xiàn)在PD患者的不同病程階段，錯誤折疊的α-syn在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)會按照一定的順序進行播散：在PD患者的臨床前期，α-syn主要出現(xiàn)在腸神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)背核和嗅球；在前驅(qū)期，錯誤折疊的α-syn主要出現(xiàn)在黑質(zhì)、中腦和基底節(jié)區(qū)；在臨床期錯誤折疊的α-syn在PD患者的整個大腦皮層都呈彌散分布。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，錯誤折疊的α-syn在細胞間傳播可能有幾種機制，包括：(1)胞外分泌/內(nèi)吞作用(exocytosis/endocytosis)：正常情況下，細胞可以通過胞外分泌的方式將少量的α-syn分泌到細胞外[23]。已有研究表明SH-SY5Y細胞可釋放α-syn，以其突變型A53T和A30P進入細胞外間隙，這表明α-syn是通過胞外分泌的方式釋放到細胞外間隙[23]。同理，Hansen等[20]發(fā)現(xiàn)在老鼠原代皮質(zhì)神經(jīng)元和已分化的人神經(jīng)元胚胎干細胞培養(yǎng)基中可以檢測到α-syn；El-Agnaf等[24]同樣也在人的腦脊液和血漿中檢測到了α-syn。此外，α-syn的胞外分泌方式不能被經(jīng)典的分泌抑制酶所抑制，表明其分泌途徑可能不同于常規(guī)的細胞外分泌方式[25]。另有研究顯示，在人類多巴胺能神經(jīng)元細胞系中加入α-syn后，這些細胞內(nèi)可形成泛素染色陽性的包涵體[19]；采用抑制劑抑制細胞內(nèi)吞囊泡形成后，可顯著減少α-syn的攝取，這表明細胞可通過內(nèi)吞作用攝取α-syn，而應(yīng)用內(nèi)吞抑制劑后，受體細胞攝取α-syn的程度會減弱[20]。

表1 朊蛋白與α-syn在生化特性和作用方式方面的比較

(2)外泌體(exosomes)途徑：外泌體是由細胞產(chǎn)生的直徑為30～100 nm的小囊泡，可介導(dǎo)蛋白質(zhì)和RNA的轉(zhuǎn)運。α-syn可以被整合到分泌囊泡內(nèi)，由胞外分泌釋放或通過外泌體直接釋放到細胞外[26-27]。Danzer等[28]的研究表明在神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞系的外泌體中均存在α-syn寡聚體，并且外泌體相關(guān)的α-syn寡聚體更容易被細胞所攝取，而產(chǎn)生更為嚴重的毒性作用。外泌體的分泌和鈣離子的刺激有關(guān)[29]。另一項研究顯示，外泌體內(nèi)α-syn的降解依賴于溶酶體功能，正常情況溶酶體可以清除錯誤折疊的α-syn；當溶酶體功能障礙時則會加速外泌體α-syn的釋放，并促進臨近細胞間的傳播，而含有錯誤折疊的α-syn的外泌體可以將所含的異常α-syn轉(zhuǎn)移到正常神經(jīng)細胞內(nèi)，在正常細胞中形成包涵體繼續(xù)以上述途徑傳播[26]。

(3)細胞膜直接透入(membrane penetration)：研究表明錯誤折疊的α-syn可直接與細胞膜接觸而進入細胞內(nèi)，其中α-syn氨基端含有11個氨基酸的重復(fù)序列在跨膜轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮了重要作用。Tsigelny等[30]的研究表明N末端與細胞表面接觸后發(fā)生二級結(jié)構(gòu)的變化，使異常α-syn易于通過細胞膜。A53T突變型的α-syn比野生型(WT)的α-syn穿透細胞膜的速度快20%。

(4)隧道納米管(tunnelingnanotube，TNT)：TNT是一種含有肌動蛋白的細胞間跨膜橋梁，可以連接到細胞質(zhì)內(nèi)、細胞膜結(jié)合的分子以及細胞器的交換。PrPSc在細胞間的傳播機制可能涉及TNT，已有研究表明TNT中存在α-syn，推測α-syn可通過此種方式在細胞間進行轉(zhuǎn)移[31]。

(5)死亡細胞釋放：由死亡細胞分解后直接釋放的錯誤折疊的α-syn可進入細胞間隙內(nèi)，增加細胞間隙內(nèi)α-syn纖維含量，并通過其他方式在細胞間進行傳播。

2.3 錯誤折疊的α-syn的毒性作用機制 在病理狀態(tài)下，錯誤折疊的α-syn進行性聚集，形成有毒性的寡聚體，并以上述傳播途徑擴散到腦內(nèi)而致病。在PD和其他神經(jīng)變性病中發(fā)揮重要作用。Volpicelli-Daley等[32]將純化的錯誤折疊的α-syn加入人工培養(yǎng)的原代海馬神經(jīng)元細胞中，導(dǎo)致α-syn聚集形成類似路易小體的包涵體，從而引起神經(jīng)元死亡；隨后Volpicelli-Daley等將該α-syn注射到小鼠紋狀體中，發(fā)現(xiàn)在與紋狀體相鄰的多個腦結(jié)構(gòu)中都發(fā)現(xiàn)了類似路易小體的包涵體。Recasens等[13]用自PD患者黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)路易小體的提取物注入小鼠和猴的紋狀體內(nèi)，同樣也引起宿主體內(nèi)α-syn聚集和多巴胺能神經(jīng)元變性。

α-syn的異常聚集的主要原因是錯誤折疊的α-syn作用于正常的α-syn，進而導(dǎo)致正常的α-syn發(fā)生錯誤折疊、聚集、傳播、擴散。錯誤折疊的α-syn毒性作用機制可能包括如下幾點：(1)蛋白酶體系作用：一項研究表明A53T型α-syn的表達可抑制糜蛋白酶、胰蛋白酶以及蛋白酶體系的活性；而蛋白酶體系的損害又會進一步加劇α-syn錯誤折疊和聚集[33]。(2)破壞細胞膜并形成小孔：研究表明α-syn寡聚體可干擾正常細胞膜的功能，并形成小孔樣結(jié)構(gòu)，引起異常的鈣離子和其他離子內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[30]。(3)線粒體功能作用障礙：Parihar等[34]的一項研究顯示，A53T和WT型的α-syn可增加線粒體的細胞色素C的釋放，進一步導(dǎo)致半胱天冬酶-3和9的增加，促進細胞的凋亡。(4)促進氧化應(yīng)激反應(yīng)：A53T型α-syn可增加細胞內(nèi)氧自由基的水平，加重細胞的氧化應(yīng)激損傷[33]。(5)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用：錯誤折疊的α-syn在細胞內(nèi)聚集，導(dǎo)致慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)反應(yīng)，持續(xù)的ERS會導(dǎo)致細胞凋亡級聯(lián)通路的激活[35]。

3 未來治療靶點的展望

α-syn朊蛋白樣作用的機制至今尚不完全清楚，針對已知的α-syn作用通路已有許多潛在的疾病修飾治療方法[36]，可能有助于預(yù)防或治療α-突觸核蛋白病。許多研究可通過干擾RNA或microRNA表達的方法干擾α-syn的合成；通過抗氧化劑、翻譯后修飾作用抑制α-syn的聚集，通過特異性的抗體中和已經(jīng)聚集的α-syn；激活溶酶體自噬途徑和熱休克蛋白加速錯誤折疊的α-syn的清除，還可以維持α-syn正常構(gòu)象防止其發(fā)生錯誤折疊，研發(fā)α-syn抗體減少錯誤折疊的α-syn在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)和細胞間的轉(zhuǎn)移。在最新的研究中，α-syn抗體PRX002在安全性、患者耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)作用上取得了突破性的進展[37]。上述方法為未來PD等變性疾病的預(yù)防和治療已奠定了堅固的基礎(chǔ)，提供了有力的證據(jù)及一定的新思路。

綜上可見，α-突觸核蛋白病中α-syn具有與朊蛋白相似的作用方式，其機制尚不完全清楚，對該機制進一步深入研究可能為PD等變性疾病的防治開拓新的思路。

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(本文編輯：鄒晨雙)

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