曾仁攀 梁小瓊 王國(guó)平 杜立夏

·臨床研究·

玻璃體注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療糖尿病黃斑水腫

曾仁攀 梁小瓊 王國(guó)平 杜立夏

目的 探討玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療糖尿病黃斑水腫的臨床效果。方法 將148例患者(250只眼)采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(聯(lián)合組康柏西普+激光光凝術(shù))、B組(對(duì)照組激光光凝術(shù))各125只眼,對(duì)比分析兩組患者的臨床治療效果。結(jié)果 治療前兩組患者的最佳矯正視力(BCVA)和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),對(duì)照組治療3個(gè)月、6個(gè)月后的BCVA和CMT較治療前均得到顯著的改善(P<0.05),聯(lián)合組治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后的BCVA和CMT較治療前均得到顯著的改善(P<0.05)。治療后第1、3、6個(gè)月聯(lián)合組的BCVA、CMT值均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療前后兩組患者的眼壓(IOP)測(cè)定值差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療糖尿病黃斑水腫較單獨(dú)采用激光光凝術(shù)治療具有更加顯著的臨床效果。

康柏西普; 玻璃體腔注射; 視網(wǎng)膜激光光凝; 糖尿病黃斑水腫

糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema,DME)是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,可發(fā)生在糖尿病的任意階段。也是糖尿病患者視力下降的常見(jiàn)因素,長(zhǎng)期黃斑水腫會(huì)導(dǎo)致患者視功能不可逆損失,會(huì)對(duì)患者的日常生活造成嚴(yán)重影響[1]。激光光凝術(shù)是治療DME的常見(jiàn)方法,雖然能夠使糖尿病黃斑水腫中度視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)減少約50%,緩解臨床病癥,阻止病情發(fā)展,但其治療時(shí)間較長(zhǎng),對(duì)矯正視力的改善效果不顯著?？蛋匚髌?Conbercept)是中國(guó)第一個(gè)具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代多靶點(diǎn)抗VEGF融合蛋白。它系一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的全人源化抗VEGF融合蛋白,能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷VEGF和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子與內(nèi)源性受體結(jié)合,成為新一代多靶點(diǎn)抗VEGF融合蛋白[2]。該藥物治療DME的療效還未見(jiàn)報(bào)道。本研究率先研究了康柏西普聯(lián)合黃斑區(qū)激光光凝對(duì)DME的治療效果,并與單獨(dú)黃斑區(qū)激光光凝術(shù)治療DME進(jìn)行對(duì)比分析,觀(guān)察其臨床效果及優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取武警四川省總隊(duì)醫(yī)院眼科門(mén)診148例糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者(250只眼)采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組(康柏西普+激光光凝術(shù))、對(duì)照組(激光光凝術(shù))各125只眼。納入標(biāo)準(zhǔn)為ETDRS定義的臨床有意義的黃斑水腫[3]。聯(lián)合組70例患者(125眼),年齡45～82歲,平均年齡(65.1±7.1)歲,男32例、女38例,最佳矯正視力(BCVA)(0.51±0.13)(LogMAR),黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)(524.8±46.3)(um),眼內(nèi)壓(IOP)(13.3±1.9)(mmHg),平均糖尿病病程(14.7±6.1)年。對(duì)照組78例患者(125只眼),年齡50～81歲,平均年齡(64.8±6.8)歲,男35例、女43例,BCVA(0.52±0.17)(LogMAR),CMT(528.4±51.0)(um),IOP(13.6±2.0)(mmHg),平均糖尿病病程(15.0±5.0)年。兩組患者的年齡、性別、病程等基礎(chǔ)資料構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病診斷依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:①空腹血糖≥7.0mmol/L;②隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L;③OGTT 2h血糖值≥11.1mmol/L;上述3點(diǎn)任何一點(diǎn)滿(mǎn)足即可診斷;(2)有臨床意義的糖尿病性黃斑水腫:①距黃斑中心凹500微米以?xún)?nèi)的視網(wǎng)膜增厚;②距黃斑中心凹500微米以?xún)?nèi)的硬性滲出,伴隨相關(guān)的鄰近視網(wǎng)膜增厚;③距黃斑中心凹一個(gè)視盤(pán)直徑范圍內(nèi)的≥1個(gè)視盤(pán)面積的視網(wǎng)膜增厚[3]。(3)患者的血糖控制穩(wěn)定,糖尿病視網(wǎng)膜病變III期、IV期以上的患者;(4)獲得患者的知情同意及本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并青光眼、眼科手術(shù)病史的患者;(2)由于血液系統(tǒng)疾病、腎臟疾病引起的視神經(jīng)病變的患者;(3)合并高血壓疾病的患者(收縮壓/舒張壓>140/90mmHg);(4)合并其他眼底病變的患者。

1.2 治療方法

對(duì)照組78例患者(125只眼)實(shí)施激光光凝術(shù),采用532nm眼底激光(德國(guó)蔡司公司)行黃斑格柵樣光凝,距中心凹500um以外,光斑直徑為100um,曝光時(shí)間為0.1s,能量100～200mw,光斑間隔1個(gè)光斑直徑,使用C形光凝。

聯(lián)合組70例患者(125只眼)采用玻璃體注射康柏西普+激光光凝術(shù)治療,在激光光凝術(shù)治療一周前進(jìn)行以下步驟。所有患者在手術(shù)前3天滴注可樂(lè)必妥眼液(日本參天制藥中國(guó)有限公司),4滴/d,術(shù)前倍諾喜滴眼液(參天制藥中國(guó)有限公司)三次表面麻醉,患者保持仰臥位。常規(guī)消毒鋪巾,采用開(kāi)瞼器撐開(kāi)患者眼瞼,以5%聚維酮碘溶液對(duì)結(jié)膜囊消毒,并用生理鹽水對(duì)其進(jìn)行沖洗。使用30G針頭1ml的一次性注射器抽取康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司)0.05ml,于顳上角膜緣后3.5～4.0mm處,在睫狀體平坦處進(jìn)針。此處應(yīng)注意針尖應(yīng)垂直眼球壁,在瞳孔區(qū)確定針頭進(jìn)入玻璃體腔內(nèi)部,慢慢推注康柏西普,結(jié)束后拔出針頭,并用棉簽輕壓針眼處30秒。涂典必殊眼膏,包術(shù)眼,左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)術(shù)眼一周,一日四次。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

檢測(cè)并記錄兩組患者治療前、治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月各時(shí)點(diǎn)的最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)、眼內(nèi)壓(IOP)變化情況。

選用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢測(cè)患者視力,同時(shí)給予患者裂隙燈、眼底檢測(cè)。選用Heidelberg OCT成像儀檢測(cè)患者黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度(CMT),掃描參數(shù)如下:Volume Scan模式,ART為16幀,選用OCT軟件進(jìn)行分析。采用日本日本拓普康(TOPCON)CT-80A非接觸式眼壓計(jì)測(cè)定兩組患者治療前后眼壓。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者的最佳矯正視力BCVA變化情況

治療前2組患者的BCVA值差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),對(duì)照組治療3個(gè)月、6個(gè)月后的BCVA較治療前均得到顯著的提高(P<0.05),聯(lián)合組治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后的BCVA較治療前均得到顯著的提高(P<0.05)。治療后第1、3、6個(gè)月聯(lián)合組的BCVA值優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 治療前后兩組患者的IOP變化情況

治療前后2組患者的IOP測(cè)定值差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表1 治療前后2組患者的最佳矯正視力BCVA變化情況

注：與治療前比較aP<0.05

2.2 治療前后兩組患者的CMT變化情況

治療前2組患者的CMT值差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),對(duì)照組治療3個(gè)月、6個(gè)月后的CMT較治療前均得到顯著的提高(P<0.05),聯(lián)合組治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后的CMT較治療前均得到顯著的提高(P<0.05)。治療后第1、3、6個(gè)月聯(lián)合組的CMT值顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組患者的CMT值變化情況

注：與治療前比較aP<0.05

表3 治療前后兩組患者的IOP變化情況

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)VEGF在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用,主要體現(xiàn)在兩方面,一是誘導(dǎo)新生血管生成的作用,即誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和新的毛細(xì)血管形成;二是增加血管通透性的作用。激光是治療DME疾病的常見(jiàn)措施,可以直接封閉擴(kuò)張的毛細(xì)血管與微血管瘤滲漏,還可以刺激視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞再生,消退水腫。但黃斑激光光凝術(shù)會(huì)給患者帶來(lái)色覺(jué)損傷、夜盲、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞化生及視網(wǎng)膜中央凹灼傷等不良現(xiàn)象,且治療時(shí)間較長(zhǎng),遠(yuǎn)期療效有限[4]。因此,本研究在激光治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗VEGF(康柏西普眼內(nèi)注射)進(jìn)行聯(lián)合治療,以提高其臨床療效。

康柏西普是一種新型抗VEGF融合蛋白,其生物利用度高,能夠通過(guò)抑制新生血管形成、降低血管通透性、調(diào)節(jié)血-視網(wǎng)膜屏障通透性等方式,促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液的吸收,消退黃斑水腫[5]。我們的研究發(fā)現(xiàn)黃斑激光治療前注射康柏西普可以更有效降低視網(wǎng)膜厚度,消退黃斑區(qū)水腫,從而形成有效激光斑,同時(shí)有效的激光光凝也能穩(wěn)定康柏西普的治療效果,避免反復(fù)注射,兩者聯(lián)合治療能夠相互協(xié)同促進(jìn),更好的改善視力,達(dá)到更好的臨床效果。本研究結(jié)果顯示,在視力方面單獨(dú)激光光凝治療3個(gè)月后視力才開(kāi)始有明顯改善,治療6個(gè)月后較治療前基線(xiàn)視力提高大約僅1行,而聯(lián)合組患者治療1個(gè)月后就有顯著視力提高,治療6個(gè)月后視力提高大約3行。CMT的變化情況與視力的變化情況一致。這說(shuō)明單獨(dú)使用激光光凝術(shù)雖然也能在一定程度上提高視力和減輕黃斑水腫,但其發(fā)揮作用緩慢,3個(gè)月左右才有明顯改善,不及聯(lián)合康柏西普治療效果迅速。而且激光光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普治療療效顯著優(yōu)于單用激光光凝治療,這與國(guó)外類(lèi)似研究結(jié)論一致[6]?？蛋匚髌章?lián)合激光光凝(視力平均提高三行、CMT平均降低288.0um)比雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療[6](視力平均提高5.7個(gè)字母,CMT平均降低171.8um)更有優(yōu)勢(shì)。因此可以看出,新型抗VEGF融合蛋白康柏西普較既往抗VEGF單克隆抗體有更好的療效。這主要取決于康柏西普系多靶點(diǎn)制劑,全人源化,親和力高,比天然受體或單克隆抗體能更緊密地結(jié)合VEGF,不但強(qiáng)力阻斷VEGF-A所有亞型,而且還能阻斷VEGF-B和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PlGF)[7]。另外兩組患者還進(jìn)行了眼壓的觀(guān)察和比較,兩組患者治療前后眼壓無(wú)明顯改變,所以可以看出康柏西普眼內(nèi)注射不會(huì)導(dǎo)致眼壓的升高。

康柏西普玻璃體腔注射安全性高,本研究中無(wú)一例發(fā)生心腦血管意外、眼內(nèi)炎、青光眼、視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎等并發(fā)癥及全身不良反應(yīng),其中少數(shù)病人可有少量結(jié)膜下出血、輕微異物感及流淚,無(wú)需特殊處理均能自行緩解或者出血自行吸收。本研究應(yīng)用視力和OCT對(duì)康柏西普聯(lián)合激光光凝治療DME的療效進(jìn)行了結(jié)構(gòu)和功能兩方面的評(píng)估,并與單用激光光凝治療進(jìn)行對(duì)比。為臨床的推廣應(yīng)用提供了依據(jù)。但是本研究也存在單中心研究、隨訪(fǎng)時(shí)間較短等方面的局限性,為此今后還需要進(jìn)行多中心、長(zhǎng)隨訪(fǎng)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估康柏西普聯(lián)合激光光凝治療DME的療效和安全性。

綜上,玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合激光光凝治療糖尿病黃斑水腫具有顯著療效,優(yōu)于單用激光光凝治療,臨床值得推廣應(yīng)用。

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The efficacy of intravitreal injection conbercept with retina laser treatment to treat diabetic macular edema

ZENGRen-pan,LIANGXiao-qiong,WANGGuo-ping,DULi-xia

(DepartmentofOphthalmology.SichuanProvincialCorpsHospital,ChinesePeople'sArmedPoliceForces,Leshan,Sichuan,614000)

Objective To explore the differences of two treatment methods for diabetic macular edema.Methods 148 patients(250 eyes)were randomly divided into A group(combination treatment group:Conbercept+laser photocoagulation)and B group(control group:laser photocoagulation)each in 125 eyes,we analysis the results of the two groups.Results Before treatment,the differences of BCVA and CMT for the two groups were not statistically significant(P>0.05).The BCVA and CMT were significantly improved(P<0.05)after 3 and 6 months of treatment in B group.The BCVA and CMT were significantly improved(P<0.05)after 1,3 and 6 months of treatment in A group.The BCVA and CMT of A group is better than B group after 1,3 and 6 months of treatment(P<0.05).The IOP value differences before and after treatment of the two groups were not statistically significant(P>0.05).Conclusion Intravitreal Conbercept with retinal laser photocoagulation is more effective than laser photocoagulation alone to treat diabetic macular edema.

Conbercept; Retinal laser photocoagulation; Diabetic macular edema

本研究由樂(lè)山市重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目資助(基金編號(hào):16SZD135)

614000,四川樂(lè)山,武警四川省總隊(duì)醫(yī)院眼科

曾仁攀,E-mail:89103440@qq.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.02.006

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