章軼立+廖星+劉福梅+王桂倩+謝雁鳴

[摘要]系統(tǒng)評(píng)價(jià)仙靈骨葆膠囊上市后用藥安全性，計(jì)算機(jī)檢索Medline，EMbase，the Web of Science，Clinical Trials gov，the Cochrane Library，CNKI，VIP，WanFang Data，CBM。按納入、排出標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，依據(jù)國(guó)際公認(rèn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行各類研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)，提取資料并進(jìn)行分析。該研究最終納入156篇文獻(xiàn)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)117篇，半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)11篇，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)10篇，病例系列 11 篇，個(gè)案報(bào)告7篇，共分析167項(xiàng)研究。7 496例患者使用仙靈骨葆膠囊，累計(jì)發(fā)生不良反應(yīng)共377例，嚴(yán)重不良反應(yīng)4例，其中包含1例死亡病例，1例腦血管意外，1例皮膚過敏反應(yīng)和1例胃腸道不適；輕度ADR中最常見為胃腸損害。該研究分析發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆膠囊總體安全性可接受，雖系統(tǒng)分析了關(guān)于該藥安全性病例報(bào)告的直接證據(jù)，但缺少針對(duì)該藥上市后安全性的機(jī)制研究或前瞻性長(zhǎng)期的臨床觀察性研究，因此關(guān)于其安全性研究還需進(jìn)一步深入；同時(shí)仙靈骨葆膠囊在適應(yīng)癥方面，臨床中存在超說明書使用范圍，因此需要相關(guān)部門盡快制定用藥規(guī)范，給臨床用藥提供更好的指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞]仙靈骨葆膠囊； 不良反應(yīng)； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)； 安全性

Systematic review on safety of Xianling Gubao capsule

ZHANG Yili， LIAO Xing， LIU Fumei， WANG Guiqian， XIE Yanming*

（Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract]To systemically evaluate the safety of Xianling Gubao capsule after launching Computer retrieval of Medline， EMbase， the Web of Science， Clinical Trials gov， the Cochrane Library， CNKI， VIP， WanFang Data and CBM was conducted to collect information on all the research types of Xianling Gubao capsule The literature was screened according to inclusion and exclusion criteria， and the quality of the studies was assessed according to the internationally accepted quality evaluation standards for data extraction and analysis A total of 156 papers were included in this study， including 117 randomized control trials， 11 quasirandomized control trials， 10 nonrandomized control trials， 11 case report series， and 7 individual case reports； a total of 167 studies were analyzed Xianling Gubao capsules were used in 7 496 patients， with an accumulative 377 cases of adverse reactions （ADR） and 4 cases of severe adverse reactions， including 1 death， 1 cerebrovascular accident， 1 case of skin allergy reaction， and 1 case of gastrointestinal discomfort； gastrointestinal system damage was most common in mild ADRs In this study， we found that the overall safety of Xianling Gubao capsule was acceptable， but it lacked the mechanism study on the safety of the drug after marketing or the prospective longterm clinical observation study， so the further studies on the safety of drug use should be conducted Meanwhile， the application scope of Xianling Gubao capsules was beyond the manual， in urgent needs of the relevant departments to formulate norms and provide better guidance for clinical medication

[Key words]Xianling Gubao capsule； evidencebased medicine； systematic review； safetyendprint

仙靈骨葆膠囊是在苗族民間驗(yàn)方的基礎(chǔ)上，采用現(xiàn)代科研手段研制成的新型民族藥。本方由著名骨傷科專家時(shí)光達(dá)教授對(duì)苗族驗(yàn)方進(jìn)行收集、整理和篩選，最終將淫羊藿、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、地黃、丹參、知母等9味中藥配伍而成，主要用于治療骨質(zhì)疏松、骨折、骨關(guān)節(jié)炎、骨無菌性壞死等[1]。目前，由貴州同濟(jì)堂制藥有限公司獨(dú)家生產(chǎn)（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025337）[2]，并作為防治骨質(zhì)疏松癥的首選藥物入選《國(guó)家基本藥物目錄》[3]。仙靈骨葆膠囊具有滋補(bǔ)肝腎、活血通絡(luò)、強(qiáng)筋壯骨等功效，主要活性成分包括淫羊藿苷、川續(xù)斷皂苷、補(bǔ)骨脂素[45]?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明，仙靈骨葆膠囊入血成分主要為淫羊藿、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷和知母4味中藥，可能是該復(fù)方在體內(nèi)發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松等藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)[6]。

2013年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心曾開展對(duì)仙靈骨葆膠囊的安全性評(píng)價(jià)，并要求企業(yè)修訂藥品說明書，提示肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。此后，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心持續(xù)、密切監(jiān)測(cè)該品種[7]。2016年12月8日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)發(fā)布《警惕仙靈骨葆膠囊引起的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)》，提示廣大醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾了解該品種的安全性問題，指導(dǎo)臨床合理用藥，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前，仙靈骨葆膠囊在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、膝骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松性骨折、骨質(zhì)疏松性疼痛方面，通過循證醫(yī)學(xué)研究，已確認(rèn)其有效性和安全性[912]，但此類評(píng)價(jià)側(cè)重于有效性，對(duì)安全性的評(píng)價(jià)尚不全面。本研究將系統(tǒng)收集有關(guān)仙靈骨葆膠囊用藥不良反應(yīng)/事件的各類研究，對(duì)仙靈骨葆膠囊臨床使用的安全性進(jìn)行全面評(píng)估，以期為今后相關(guān)臨床實(shí)踐指南的制定，以及該品種臨床安全用藥提供參考。

1資料與方法

11納入標(biāo)準(zhǔn)

111研究類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照、病例系列、病例報(bào)告。

112研究對(duì)象單獨(dú)或聯(lián)合服用仙靈骨葆膠囊的患者，無疾病診斷、病程、服藥時(shí)間限制，無性別、年齡、地域限制。

113結(jié)局指標(biāo)ADR/AE或其他毒副作用。不良反應(yīng)結(jié)局分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[13]：①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或者器官功能損傷；⑤導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況，因使用藥品出現(xiàn)以上損害情景反應(yīng)之一的稱為藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)。其他為輕度不良反應(yīng)。同時(shí)對(duì)照現(xiàn)有最新說明書記載，如果說明書上無，則歸為新的不良反應(yīng)。

12排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表或所用文獻(xiàn)有明顯數(shù)據(jù)重疊的文獻(xiàn)；文中未提及“不良反應(yīng)”或“安全性”或“毒副作用”，且未報(bào)告不良反應(yīng)；相關(guān)的橫斷面研究，如一些基于個(gè)別醫(yī)院的調(diào)研；無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

13檢索方法

在the Cochrane Library （1993—2017年3月），PubMed（1997—2017年3月），EMbase （1974—2017年4月），the Web of Science （1997—2017年4月），Clinical trialsgov（2017年5月）數(shù)據(jù)庫(kù)中，分別以英文檢索詞"xianlinggubao"，"xian ling gu bao"，"xianlinggubao capsule"組合檢索。中文檢索以“仙靈骨葆”為檢索詞在題名或摘要中檢索：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI（1979—2017年3月），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM（1978—2017年3月），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)VIP（1989—2017年3月），萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（1998—2017年3月）。相關(guān)會(huì)議論文、學(xué)位論文均已檢索。

14文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

141文獻(xiàn)篩選2名研究人員根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，將題錄導(dǎo)入Note Express 31軟件，進(jìn)行文獻(xiàn)查重、剔除，閱讀全文并篩選不符合的文獻(xiàn)最終匯總。當(dāng)篩選不一致時(shí)由第3方定奪。

142數(shù)據(jù)提取在Excel中制定“文獻(xiàn)信息提取表”，2位研究者根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)要求提取關(guān)于病人性別、年齡、樣本數(shù)、疾病診斷、干預(yù)措施、觀察的安全性結(jié)局指標(biāo)等方面的數(shù)據(jù)。如遇分歧，交由第3位研究者核對(duì)。提取數(shù)據(jù)時(shí)特殊情況根據(jù)Cochrane手冊(cè)[14]處理，如：①3組對(duì)照試驗(yàn)：2組未使用仙靈骨葆膠囊的試驗(yàn)合在一起對(duì)比仙靈骨葆膠囊組；2組均使用仙靈骨葆膠囊的按病例系列提取。②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：2組均使用仙靈骨葆膠囊降級(jí)為2個(gè)病例系列提取。

143納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)510的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[15]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配系列的生成，分配隱藏，對(duì)病人、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整，選擇性報(bào)告，其他偏倚等7個(gè)條目，其他偏倚主要包括某些特定的情況下出現(xiàn)的特殊情況，有些主要在特定的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中出現(xiàn)（如交叉試驗(yàn)中的后遺效應(yīng)、整群隨機(jī)試驗(yàn)招募偏倚）；有些可在廣泛的試驗(yàn)中找到，但只針對(duì)某些特殊情況（如試驗(yàn)組和控制組干預(yù)措施混用造成的沾染，例如受試者共用他們的藥物）；有些偏倚來源于特定的臨床環(huán)境。將納入RCTs分為3個(gè)質(zhì)量等級(jí)：A級(jí)（低度偏倚），上述7條均滿足者；B級(jí)（中度偏倚），1條或多條部分滿足者；C級(jí)（高度偏倚），7條全部完全不滿足者；并使用Revma

n 53軟件生成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估圖。非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用MINORS清單[16]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)共12條，每條記0～2分。前8條針對(duì)無對(duì)照組的研究，最高分為16分；后4條與前8條一起針對(duì)有對(duì)照組的研究，最高分共24分。0分表示未報(bào)道；1分表示報(bào)道了但信息不充分；2分表示報(bào)道了且提供了充分的信息。選擇總分≥13分的文獻(xiàn)作為治療性建議證據(jù)。觀察性研究如隊(duì)列、病例對(duì)照等依據(jù)STROBE[17]報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐條對(duì)照評(píng)價(jià)。病例系列采用IHE[18]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括20個(gè)條目，滿足14個(gè)條目以上即認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。病例報(bào)告基于CARE[19]報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)逐條對(duì)照評(píng)價(jià)，主要包括14個(gè)條目，對(duì)每個(gè)做出“是”、“否”、“不清楚”、“不適合”的判斷，滿足7條以上即認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。endprint

2結(jié)果

21文獻(xiàn)檢索

初始檢索相關(guān)文獻(xiàn)1 895篇，最終納入單獨(dú)或聯(lián)合使用仙靈骨葆膠囊，并且文獻(xiàn)中提及了ADR/AE的研究共156篇，具體流程見圖1，按年份檢索研究情況見圖2，按疾病檢索研究情況見圖3。由圖2可知，仙靈骨葆膠囊自2005 年后，隨著臨床用藥的普及，相關(guān)文獻(xiàn)研究報(bào)告逐年增多，2011年后增長(zhǎng)尤其明顯。仙靈骨葆說明書明確規(guī)定該藥主要用于骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松癥、骨折、骨關(guān)節(jié)炎、骨無菌性壞死等疾病的治療，但據(jù)圖3可知，臨床存在嚴(yán)重超說明書用藥情況。

22納入研究的一般情況

4篇在研究目的或觀測(cè)指標(biāo)中提及ADR/AE，但在結(jié)果中未進(jìn)行描述，此類研究不做質(zhì)量評(píng)價(jià)和信息提??；1篇文獻(xiàn)無法獲得完整數(shù)據(jù)；1篇文獻(xiàn)為

23方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

231隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)510的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，共納入117篇研究。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果見圖4。

研究中，2篇研究未明確提出使用劑量[2021]，僅有1篇研究服藥頻次為每日1次[25]，余下均為每日2次，均未超出說明書范圍；用藥方式均為口服；所有研究的仙靈骨葆膠囊廠家均為貴州同濟(jì)堂制藥有限公司，只有2項(xiàng)研究[20，23]說明了藥品批次；不良反應(yīng)的出現(xiàn)時(shí)間跨度很大，1例[22]用藥后5 h就出現(xiàn)，1例[24]用藥后2個(gè)月后才出現(xiàn)；1例[20]出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者最終死亡；另有1例[22]出現(xiàn)皮膚丘疹等，2例[21，26]出現(xiàn)肝功能異常，3例[2325]出現(xiàn)胃腸道癥狀。所有研究均采用停藥、對(duì)癥處理等方法；最終癥狀都緩解或恢復(fù)正常。

243其他研究類型（RCTs、NonRCTs、病例系列）本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的其他研究，已形成《仙靈骨葆安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告》，相關(guān)原始研究可見參考文獻(xiàn)[28176]。對(duì)部分研究數(shù)據(jù)處理：共納入149篇研究，其中117個(gè)RCTs研究中，8篇研究試驗(yàn)組和對(duì)照組均使用仙靈骨葆膠囊[166173]，將研究降級(jí)，數(shù)據(jù)拆分為16個(gè)病例系列。11個(gè)半隨機(jī)對(duì)照研究中，2篇研究試驗(yàn)組和對(duì)照組均使用仙靈骨葆膠囊[174175]，將研究降級(jí)數(shù)據(jù)拆分為4個(gè)病例系列。經(jīng)過拆分和轉(zhuǎn)變后，最終得到159篇研究，包括109個(gè)RCTs，9個(gè)半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，10個(gè)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，31個(gè)病例系列。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》中累及的系統(tǒng)器官代碼檢索目錄分類[27]不良反應(yīng)發(fā)生情況特點(diǎn)見表3。

不良事件中，1篇研究明確提及了116名患者出現(xiàn)23例AEs[92]，其中包括7例肝功能異常、4例胃部不適，另有高血壓2例，以及血壓升高、頻繁室性早搏、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛、右踝關(guān)節(jié)扭傷、子宮切除、肺癌切除、面部帶狀皰疹、頸部濕疹、便秘、胃酸反流各1例，其余研究均未明確提及AE發(fā)生情況。

不良反應(yīng)中，鑒于原始研究中少有明確區(qū)分不良事件和不良反應(yīng)，故本研究將所有未明確區(qū)分的ADR/AE，均算為ADR。共有3篇研究報(bào)告了ADR[50，68，113]，但未進(jìn)行具體有關(guān)ADR人數(shù)的統(tǒng)計(jì)；1篇研究報(bào)告了ADR人數(shù)但未說明組別[122]，以上4篇研究不做分析。155篇研究共報(bào)告了369例ADRs，其中1例[32]嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)為腦血管意外。

3討論

31仙靈骨葆膠囊不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素探討

本研究共分析了156篇研究，共計(jì)167項(xiàng)研究，報(bào)告了377例ADRs，其中4例[20，22，24，32]為嚴(yán)重ADRs，其余均為輕度ADRs。4例嚴(yán)重ADRs中包含1例死亡病例，1例腦血管意外，1例為皮膚過敏反應(yīng)和1例胃腸道不適；輕度ADR中最常見為胃腸系統(tǒng)損害。目前研究顯示產(chǎn)生ADR/AE可能與仙靈骨葆膠囊藥物成分、超說明書用藥（超適應(yīng)癥、超劑量）、聯(lián)合用藥情況有關(guān)。

311藥物成分因素仙靈骨葆膠囊由黔嶺粗毛淫羊藿（以下簡(jiǎn)稱淫羊藿）、補(bǔ)骨脂、川續(xù)斷等組成。其中淫羊藿與補(bǔ)骨脂同為溫補(bǔ)腎陽的中藥[177]，是仙靈骨葆膠囊的主要成分。文獻(xiàn)報(bào)道[178]，淫羊藿苷既是淫羊藿中的主要成分，也是淫羊藿藥理活性的代表化合物；補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素亦是補(bǔ)骨脂中的主要活性成分，因此三者既是指標(biāo)成分又是活性成分。根據(jù)現(xiàn)有檢索，本研究尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)仙靈骨葆膠囊發(fā)生ADR的人體機(jī)制研究。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[179]，補(bǔ)骨脂水提物中主要存在的補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素，可以導(dǎo)致大鼠肝損害，具有一定的肝毒性。

312用藥劑量和方式仙靈骨葆膠囊說明書中規(guī)定：“本品規(guī)格為05 g×1粒，口服，一次3粒，一日2次；4～6周為一療程；或遵醫(yī)囑”，即每日最大攝入藥量為3 g。目前所納入的研究均采用口服；4篇研究未提及用藥劑量[2021，125，168]，25篇研究每日攝入藥量超過3 g，療程從4周～1年不等，在不符合說明書規(guī)定用藥劑量的研究中，共出現(xiàn)ADR/AEs 51例。目前，仙靈骨葆膠囊用藥劑量與用藥安全性的研究缺乏證據(jù)支持，故作為臨床工作者還應(yīng)嚴(yán)格遵循說明書用藥，盡量避免ADR發(fā)生。

313聯(lián)合用藥仙靈骨葆膠囊說明書注意事項(xiàng)中指出“如與其他藥物同時(shí)使用可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用”。本研究從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看出，仙靈骨葆膠囊單用或聯(lián)合用藥時(shí)，發(fā)生ADR/AE情況基本持平（單用142例，聯(lián)合用藥139例）。仙靈骨葆膠囊屬于復(fù)方中成藥制劑，其有效成分的含量及性質(zhì)較為復(fù)雜，尤其是口服中成藥本身的特點(diǎn)以及骨傷科中成藥的組方配伍特殊性決定了與其他藥物配伍時(shí)容易發(fā)生各種化學(xué)變化，臨床運(yùn)用時(shí)須十分注意特殊人群的體質(zhì)、用法用量、其他禁忌等[180181]。從本研究總結(jié)內(nèi)容來看，仙靈骨葆聯(lián)合骨質(zhì)疏松常規(guī)西藥（骨化三醇、鈣劑、阿侖膦酸鈉等）、中藥注射劑（骨瓜注射液）、溫陽活血類湯劑（加味陽和湯、二仙湯、補(bǔ)腎活血湯等）、常用骨傷科中成藥（骨舒康顆粒、復(fù)元膠囊、鹿角壯骨膠囊等）、針刺、穴位埋線等治療方法時(shí)，出現(xiàn)的ADR/AEs較多。因此，仙靈骨葆膠囊臨床使用應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。如需聯(lián)合療法治療時(shí)，應(yīng)基于中醫(yī)藥辨證施治、藥物配伍理論，謹(jǐn)慎考慮與仙靈骨葆膠囊的服藥間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題。endprint

314適應(yīng)癥情況納入分析的165篇研究，符合適應(yīng)癥的研究有137篇。其中61篇研究，2 918例患者使用了仙靈骨葆膠囊，報(bào)告了249例ADRs/AEs，發(fā)生率約為853%；超出適應(yīng)癥的研究有20篇，約占總研究數(shù)的12%。其中11篇研究，597例患者使用了仙靈骨葆膠囊，報(bào)告了51例ADRs/AEs，發(fā)生率為854%。本研究認(rèn)為，超說明書適應(yīng)癥的藥物治療需要高級(jí)別證據(jù)的支持，目前對(duì)于仙靈骨葆膠囊的基礎(chǔ)研究較多，臨床研究的數(shù)量近年雖有提升，但研究方法、報(bào)告質(zhì)量仍有待進(jìn)一步提高。通過加大對(duì)超說明書用法進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)確認(rèn)，并取得國(guó)家藥監(jiān)部門認(rèn)可以確保臨床合理使用。同時(shí)建議相關(guān)部門應(yīng)對(duì)超說明書用藥患者開展藥物檢測(cè)工作，對(duì)超說明書用藥療效進(jìn)行認(rèn)真分析，對(duì)超說明書導(dǎo)致的不良事件進(jìn)行認(rèn)真審查，查明導(dǎo)致不良事件發(fā)生的原因上報(bào)有關(guān)部門，發(fā)表相關(guān)報(bào)告研究，指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥。避免臨床醫(yī)生因不正確使用仙靈骨葆膠囊，直接導(dǎo)致ADR/AE的發(fā)生。

32對(duì)于ADR/AE的判斷

藥品不良反應(yīng)（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[182]。藥品不良反應(yīng)是藥品固有特性所引起的，任何藥品都有可能引起不良反應(yīng)。藥品不良事件（AE）是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，不一定與該藥有因果關(guān)系。ADR是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)，而AE是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)因果判斷標(biāo)準(zhǔn)主要有：衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心制定的藥品與不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)[183]、Naranjo提出的判定標(biāo)準(zhǔn)[184]。而本研究所納入的文獻(xiàn)所關(guān)注的ADR/AE均未按ADR/AE因果判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估；所納入的研究中，只有1篇研究報(bào)告了AE，其余均未提及AE發(fā)生情況。建議應(yīng)在醫(yī)療一線的醫(yī)護(hù)人員中明確ADR/AE概念，大力支持醫(yī)護(hù)人員上報(bào)ADR/AE，同時(shí)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行ADR/AE判定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以便于相關(guān)人員研究與借鑒，更好地服務(wù)于臨床。

33研究局限性

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)告盡可能參考Liliane Zorzela等[185]制定的最新安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)告規(guī)范，但由于沒有定量合成，所以有些條目并不完全適用。本研究對(duì)仙靈骨葆膠囊已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行充分的檢索，但納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)都較低，可能存在選擇性偏倚，且全部研究為中國(guó)內(nèi)地研究；大部分研究只討論發(fā)生了不良反應(yīng)，具體何種不良反應(yīng)及詳細(xì)情況并未提及，給安全性評(píng)價(jià)帶了很多不便。同時(shí)本研究納入的原始研究中很大一部分為聯(lián)合其他藥物治療某種疾病，無法客觀正確地判斷發(fā)生的不良反應(yīng)到底是有何種藥物引起。

通過本研究可清楚地認(rèn)識(shí)到仙靈骨葆膠囊臨床用藥安全性尚可，但存在一些問題急需關(guān)注并解決。第一，仙靈骨葆膠囊存在較為嚴(yán)重的超說明書用藥情況，包括用藥劑量和適應(yīng)癥兩方面，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格遵守說明書用藥，同時(shí)需要有關(guān)部門進(jìn)行規(guī)范管理或開展進(jìn)一步研究拓寬該藥的適應(yīng)癥及用藥范圍；第二，用藥說明書需進(jìn)一步完善及補(bǔ)充關(guān)于配伍禁忌；第三，相關(guān)仙靈骨葆膠囊原始文獻(xiàn)用藥安全性的報(bào)告不夠不規(guī)范，對(duì)ADR與AE概念混淆不清，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確估計(jì)其發(fā)生率；第四，關(guān)于仙靈骨葆膠囊臨床質(zhì)量普遍較低，有待未來各種類型的研究提高質(zhì)量并進(jìn)行規(guī)范報(bào)告。第五，由于本研究是基于文獻(xiàn)的二次研究，對(duì)于真實(shí)世界中該藥ADR/AE的發(fā)生情況，需要進(jìn)行高質(zhì)量的大樣本、前瞻性、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)測(cè)研究，以確定仙靈骨葆膠囊的用藥安全性。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint