張 斌，高乃君，馮婉玉

(北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044)

·用藥評(píng)價(jià)·

替格瑞洛與氯吡格雷分別用于中國急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張 斌*，高乃君，馮婉玉

(北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)替格瑞洛與氯吡格雷分別用于急性ST段抬高型心肌梗死(st-elevation myocardial infarction，STEMI)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后的療效和安全性。方法：檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、維普(VIP)、PubMed、EMBase、the Cochrane library等數(shù)據(jù)庫(2000年1月—2017年1月)，收集替格瑞洛與氯吡格雷分別聯(lián)合阿司匹林用于STEMI患者PCI術(shù)后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)時(shí)間為規(guī)律用藥6個(gè)月，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，應(yīng)用Juni評(píng)分法對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，運(yùn)用RevMan 5.2軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。結(jié)果：共納入9篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示，替格瑞洛組患者主要不良心臟事件發(fā)生率(OR=0.49，95%CI=0.35～0.67，P<0.05)、心肌梗死發(fā)生率(OR=0.39，95%CI=0.22～0.72，P<0.05)明顯低于氯吡格雷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者卒中發(fā)生率(OR=0.36，95%CI=0.09～1.18，P=0.14)、出血發(fā)生率(OR=1.06，95%CI=0.76～1.49，P=0.72)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：替格瑞洛用于急性STEMI患者PCI術(shù)后，可降低主要心血管事件、心肌梗死的發(fā)生率，患者卒中、出血發(fā)生率與使用氯吡格雷者相近。替格瑞洛具有替代氯吡格雷的潛力，特別是對(duì)于不能耐受氯吡格雷和有氯吡格雷抵抗的患者。

替格瑞洛； 氯吡格雷； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療； Meta分析

ST段抬高型心肌梗死(st-elevation myocardial infarction，STEMI)為累及心肌全層的透壁性心肌梗死，其急性期病死率極高[1]。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是STEMI的主要治療措施，但支架植入以及缺血再灌注可能加重血管炎癥反應(yīng)，而血管炎癥反應(yīng)對(duì)于PCI術(shù)后出現(xiàn)再狹窄有重要作用[2]。氯吡格雷是介入手術(shù)中常用藥物。替格瑞洛作用于P2Y12ADP受體，抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集，與噻吩并吡啶類藥物(如氯吡格雷)的作用機(jī)制相似。但替格瑞洛與血小板P2Y12 ADP受體之間的相互作用是可逆的，沒有構(gòu)象改變和信號(hào)傳遞，停藥后血小板功能可快速恢復(fù)；替格瑞洛作為非前體藥，具有起效快、抗血小板效果強(qiáng)、個(gè)體差異小等優(yōu)點(diǎn)[3]。替格瑞洛在我國患者中的應(yīng)用還處于初級(jí)階段，我國患者對(duì)于替格瑞洛的反應(yīng)性缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究旨在對(duì)STEMI患者PCI術(shù)后分別應(yīng)用氯吡格雷與替格瑞洛的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲，男女不限。(2)發(fā)病在24 h內(nèi)的STEMI患者。(3)對(duì)于STEMI患者，需要滿足以下2個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，①≥2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)的ST段持續(xù)抬高至少0.1 mV或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯；②行直接PCI術(shù)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：含有以下任意一項(xiàng)者不能納入本研究。(1)有氯吡格雷過敏等禁忌證者；(2)分組前24 h內(nèi)接受了纖維蛋白溶解療法治療者；(3)需要口服抗凝藥治療者；(4)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或>500×109/L者；(5)有6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中、3個(gè)月內(nèi)行大手術(shù)史、活動(dòng)性消化道潰瘍病史者；(6)嚴(yán)重肝、腎功能不全者；(7)有嚴(yán)重感染合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者；(8)妊娠期婦女；(9)同時(shí)接受強(qiáng)CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑治療者；(10)貧血者。

1.2 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、維普(VIP)、PubMed、EMBase、the Cochrane library等數(shù)據(jù)庫，收集2000年1月—2017年1月我國關(guān)于替格瑞洛與氯吡格雷分別用于STEMI患者PCI術(shù)后的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由兩名研究者單獨(dú)檢索并交叉核對(duì)。中文檢索詞為“替格瑞洛”“氯吡格雷”“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)”“隨機(jī)”；英文檢索詞為“ticagrelor”“clopidogrel”“percutaneous coronary interv-ention”“randomized”。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

參考Juni評(píng)分法和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.0版關(guān)于RCT的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：(1)基線是否一致；(2)隨機(jī)方法是否正確；(3)是否采用盲法，單盲還是雙盲；(4)是否分配隱藏；(5)是否失訪或退出；(6)是否采用意向治療分析。所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在高度偏倚的可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.2軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析，繪制森林圖，如果森林圖內(nèi)異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量服從χ2分布，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若異質(zhì)性Q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性Q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)308篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)9篇[4-12]，共1 956例患者，其中觀察組976例，對(duì)照組980例；觀察組干預(yù)措施為替格瑞洛90 mg、1日2次、口服+阿司匹林100 mg、1日1次、口服；對(duì)照組干預(yù)措施為氯吡格雷75 mg、1日1次、口服+阿司匹林100 mg、1日1次、口服，見表1。9篇文獻(xiàn)均統(tǒng)計(jì)了主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)、心肌梗死發(fā)生情況，3篇[4-5，8]統(tǒng)計(jì)了卒中發(fā)生情況，4篇[6-7，9-10]統(tǒng)計(jì)了出血發(fā)生情況；5篇文獻(xiàn)[4-8]等級(jí)為A級(jí)，2篇[9，11]為B級(jí)，2篇[10，12]為C級(jí)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General features of involved literatures

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 MACE發(fā)生率：9篇文獻(xiàn)[4-12]對(duì)MACE發(fā)生情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，共1 956例患者，其中觀察組976例，對(duì)照組980例。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者M(jìn)ACE發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.49，95%CI=0.35～0.67，P<0.05)，見圖1。

2.2.2 心肌梗死發(fā)生率：9篇文獻(xiàn)[4-12]對(duì)心肌梗死發(fā)生情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，共1 956例患者，其中觀察組976例，對(duì)照組980例。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者心肌梗死發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.39，95%CI=0.22～0.72，P<0.05)，見圖2。

2.2.3 卒中發(fā)生率：3篇文獻(xiàn)[4-5，8]對(duì)卒中發(fā)生情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，共335例患者，其中觀察組168例，對(duì)照組167例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者卒中發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.36，95%CI=0.09～1.18，P=0.14)，見圖3。

2.2.4 出血發(fā)生率：4篇文獻(xiàn)[6-7，9-10]對(duì)出血發(fā)生情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，共1 384例患者，其中觀察組691例，對(duì)照組693例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.06，95%CI=0.76～1.49，P=0.72)，見圖4。

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

對(duì)MACE發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，倒漏斗圖較對(duì)稱，數(shù)據(jù)比較集中，無文獻(xiàn)落在漏斗圖外，見圖5。

3 討論

PCI是一種經(jīng)心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動(dòng)脈管腔，進(jìn)而改善心肌血流灌注的治療方法?？寡“瀵煼▽?duì)于行PCI術(shù)的患者非常重要，在臨床治療中，及時(shí)有效抗血小板治療可明顯降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，雙聯(lián)抗血小板治療可以降低PCI術(shù)后MACE發(fā)生率[13]。替格瑞洛為新型抗血小板藥，與P2Y12受體可逆性結(jié)合，不需要經(jīng)過肝代謝激活，可快速生成主要循環(huán)代謝產(chǎn)物。替格瑞洛本身及其代謝產(chǎn)物均有活性，可快速、強(qiáng)效地抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集，不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，停藥后血小板可恢復(fù)正常功能[14]。而氯吡格雷須在肝臟內(nèi)通過肝藥酶CYP作用經(jīng)兩步代謝成為有活性的產(chǎn)物而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，有氯吡格雷抵抗的情況發(fā)生。

圖1 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of MACE between two groups

圖2 兩組患者心肌梗死發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of myocardial infarction between two groups

圖3 兩組患者卒中發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of apoplexy between two groups

圖4 兩組患者出血發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of hemorrhage between two groups

圖5 MACE發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 5 Funnel plot of incidence of MACE

本研究對(duì)9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)替格瑞洛與氯吡格雷分別用于急性STEM患者PCI術(shù)后的療效和安全性。結(jié)果顯示，與氯吡格雷比較，替格瑞洛可明顯降低MACE發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者卒中發(fā)生率、出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2011年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)/心血管造影和介入聯(lián)合會(huì)PCI指南和2012年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南都推薦將替格瑞洛作為抗血小板藥物治療的優(yōu)先選擇。PLATO研究結(jié)果顯示，替格瑞洛的療效優(yōu)于氯吡格雷，國內(nèi)外多個(gè)指南也將替格瑞洛列為一線推薦。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，文獻(xiàn)中病例數(shù)不多，文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，這可能對(duì)本研究結(jié)果有一定影響。因此，尚需開展多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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System Evaluation on Respective Efficacy and Safety of Ticagrelor and Clopidogrel Used for Post-PCI in Patients with Chinese Acute STEMI

ZHANG Bin,GAO Naijun,FENG Wanyu

(Dept.of Pharmacy,Peking University People’s Hospital,Beijing 100044,China)

OBJECTIVE: To systematically evaluate respective efficacy and safety of ticagrelor and clopidogrel used for post-percutaneous coronary intervention(PCI) in patients with Chinese acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI). METHODS: Randomized controlled trials(from Jan. 2000 to Jan. 2017) of ticagrelor and clopidogrel respectively combined with aspirin used for post-PCI in STEMI patients were collected from data bases included CNKI,Wangfang,CBM,VIP,PubMed,EMBase,the Cochrane library,etc. Evaluation lasting time was 6 months of regular medication,clinical studies matched the criteria were filtrated and evaluated with Juni scoring method and analyzed by RevMan 5.2 software. RESULTS: A total of 9 studies were included,the results showed the incidence of adverse drug reactions(OR=0.49，95%CI=0.35-0.67，P<0.05) and myocardial infarction(OR=0.39，95%CI=0.22-0.72，P<0.05) of ticagrelor group were significantly lower than those of the clopidogrel group,with statistically significant differences; there was no statistical significance in the incidence of apoplexy(OR=0.36，95%CI=0.09-1.18，P=0.14) and hemorrhage(OR=1.06，95%CI=0.76-1.49，P=0.72) of two groups. CONCLUSIONS: The application of ticagrelor in post-PCI in STEMI patients can reduce major adverse cardiac event (MACE) and incidence of myocardial infarction,there is no significant differences in incidence of apoplexy and hemorrhage. Ticagrelor has the potential to replace clopidogrel,especially for patients intolerant of clopidogrel and clopidogrel resisted.

Ticagrelor; Clopidogrel; PCI; Meta analysis

R973

A

1672-2124(2017)08-1094-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.032

2017-02-17)

*主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、藥物治療學(xué)。E-mail：5059520@qq.com