葛星瑤，張超，鄢金柱，原瑞霞，王偉

? 循證理論與實(shí)踐·論著 ?

原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者抗磷脂抗體與血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的Meta分析

葛星瑤1，張超2，鄢金柱3，原瑞霞4，王偉5

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP）患者抗磷脂抗體與血栓形成的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，并手工檢索相關(guān)期刊，全面收集原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者抗磷脂抗體與血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的相關(guān)隊(duì)列研究，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2016年8月。由2位評(píng)價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10篇文獻(xiàn)，共1574例患者。Meta分析結(jié)果顯示：狼瘡抗凝物（LA）陰性患者比LA陽(yáng)性患者血栓發(fā)生率低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=6.35，95%CI：3.53～11.42，P＜0.00001）；抗心凝脂（aCL）陰性患者比aCL陽(yáng)性患者血栓發(fā)生率低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.79，95%CI：1.50～5.18，P=0.001）。結(jié)論 ITP患者LA及aCL陽(yáng)性可能是血栓形成的高危因素。

原發(fā)性免疫性血小板減少癥；抗磷脂抗體；血栓形成；隊(duì)列研究；Meta分析

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種導(dǎo)致出血的自身免疫性疾病[1]。然而，在一些患者中可能會(huì)出現(xiàn)高血栓的風(fēng)險(xiǎn)[2-7]?？沽字贵w（aPL）普遍的存在于原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者中，aPL包括狼瘡抗凝物（LA）、抗心凝脂（aCL）和抗β 2GPI抗體，有研究指出25%～75%的ITP患者aPL陽(yáng)性[8]。這些抗體主要的結(jié)合目標(biāo)為膜磷脂，而狼瘡抗凝劑試驗(yàn)陽(yáng)性卻很少見(jiàn)[9]。1994年，Stasi等[10]在一項(xiàng)納入149例ITP患者的單中心前瞻性隊(duì)列研究中通過(guò)aPL的存在與否對(duì)比其臨床和生物學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果顯示aPL陽(yáng)性組和aPL陰性組在ITP的嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展和血栓形成方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相關(guān)研究證實(shí)aPL陽(yáng)性和ITP的嚴(yán)重程度及疾病進(jìn)展無(wú)相關(guān)性[11-13]，而Dizkucukkaya等[14]在2001年一項(xiàng)納入82例ITP患者的隊(duì)列研究中證實(shí)，aPL陽(yáng)性是血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

目前，對(duì)于原發(fā)性ITP的患者，aPL是否與血栓形成的具有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性尚無(wú)一致的結(jié)論。因此，本研究采用Meta分析的方法，對(duì)aPL與血栓形成的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為原發(fā)性ITP患者的綜合管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于原發(fā)性ITP患者aPL與血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的隊(duì)列研究，語(yǔ)種不限。

1.1.2 研究對(duì)象 已確診為原發(fā)性ITP的患者；國(guó)籍、種族、年齡不限。

1.1.3 暴露因素 aPL為暴露因素。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 是否形成血栓（包括動(dòng)脈血栓和靜脈血栓）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)法獲取具體aPL類型的文獻(xiàn)；②會(huì)議報(bào)告、綜述、評(píng)論；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，并手工檢索相關(guān)期刊，全面收集原發(fā)性ITP患者aPL與血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的相關(guān)隊(duì)列研究，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2016年8月。英文檢索詞包括Primary immune thrombocytopenia、ITP、Thrombosis、Antiphospholipid antibodies、Cohort study；中文檢索詞包括原發(fā)性免疫性血小板減少癥、抗磷脂抗體、血栓形成、隊(duì)列研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。文獻(xiàn)篩選是首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。提取資料的主要內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年限、研究類型、樣本量大小、平均年齡等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2位研究者采用NOS量表[15]獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決，必要時(shí)交由第三方裁定。NOS量表包括研究人群選擇（4個(gè)條目，4分）、組間可比性（1個(gè)條目，2分）、結(jié)果測(cè)量（3個(gè)條目，3分）三個(gè)部分，共8個(gè)條目，滿分為9分，評(píng)價(jià)后分?jǐn)?shù)越高則說(shuō)明研究質(zhì)量越高。7分及以上為高質(zhì)量研究，5～7分為中等質(zhì)量研究，4分及以下為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用比值比（OR）為效應(yīng)量，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.10，同時(shí)結(jié)合I2定量判定異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析采用倒方差法。采用漏斗圖分析納入的研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)823篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選后，最終納入10篇文獻(xiàn)[10-14,16-20]，共1574例患者，其中5篇回顧性隊(duì)列研究，5篇前瞻性隊(duì)列研究。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 10篇文獻(xiàn)中有5篇回顧性研究，5篇前瞻性研究，單個(gè)研究最大病例數(shù)為215例，最小病例數(shù)為29例，具體的納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 LA 共9個(gè)研究[10-14,16,17,19,20]報(bào)告了LA與血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的研究，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，LA陰性患者比LA陽(yáng)性患者血栓發(fā)生率低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=6.35，95%CI：3.53～11.42，P＜0.00001）（圖2）。

2.3.2 aCL 共6個(gè)研究[11-14,17,18]報(bào)告了aCL與血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的研究，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，aCL陰性患者比aCL陽(yáng)性患者血栓發(fā)生率低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.79，95%CI：1.50～5.18，P=0.001）（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 定性分析結(jié)果 共2個(gè)研究[13,17]報(bào)告了抗β 2GPI抗體與血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的研究，采用定性分析的方法描述其相關(guān)性。Kim等[13]研究顯示，在165例患者中有29例抗β 2GPI抗體陽(yáng)性，其中6例在隨訪過(guò)程中形成血栓。Moulis等[17]研究顯示，4例抗β 2GPI抗體陽(yáng)性患者中有1例出現(xiàn)血栓事件，89例抗β 2GPI抗體陰性患者中有1例出現(xiàn)血栓事件。

2.5 發(fā)表偏倚 通過(guò)漏斗圖分析顯示LA及aCL與ITP患者血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的Meta分析存在發(fā)表偏倚的可能性較小，分別見(jiàn)圖4～5。

圖2 LA與ITP患者血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的Meta分析

圖3 aCL與ITP患者血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的Meta分析

3 討論

圖4 LA與ITP患者血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性Meta分析的漏斗圖

圖5 aCL與ITP患者血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性Meta分析的漏斗圖

原發(fā)性ITP，以往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，患者血小板數(shù)量減少，血小板功能降低，不易形成血栓，且有出血傾向，但臨床發(fā)現(xiàn)某些患者出現(xiàn)血栓事件[21]。因此，ITP不僅是一種出血性疾病，同時(shí)也是一種血栓前疾病。1986年，Harris等[22]首次報(bào)告在96例ITP患者中有31.2%的aCL陽(yáng)性，其中aCL-IgM28.1%，aCLIgG14.6%，并提出了抗磷脂綜合征（APS）的名詞和概念。該綜合征是由aPL引起的一組獲得性血栓癥的總稱，主要表現(xiàn)為動(dòng)脈和靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)或?qū)m內(nèi)死胎、血小板減少等，血中存在能夠與中性或陰性離子磷脂結(jié)合的自身抗體。國(guó)內(nèi)學(xué)者侯明等[23]總結(jié)了ITP患者發(fā)生血栓事件可能的危險(xiǎn)因素：ITP患者體內(nèi)的抗血小板抗體如GPIX抗體、抗GPⅡb-Ⅲa抗體或抗CD9抗體等能誘導(dǎo)血小板聚集并與血栓形成有關(guān)；切脾、靜脈注射免疫球蛋白、達(dá)那唑等治療手段也可誘發(fā)不同部位動(dòng)靜脈血栓的形成；抗磷脂抗體陽(yáng)性ITP患者體內(nèi)有血栓發(fā)生。2013年，許曉強(qiáng)等[24]一篇病例報(bào)告提示aPL陽(yáng)性患者體內(nèi)有血栓發(fā)生。2014年，張勇等[25]一篇回顧性研究納入了193例ITP患者，其中46例患者進(jìn)行了aCL檢測(cè)，7例（15.2%）陽(yáng)性，1～3周后復(fù)查3例陰性，aCL陽(yáng)性患者隨訪1～36月并未出現(xiàn)抗凝脂綜合征表現(xiàn)，由于病例數(shù)太少，aCL陽(yáng)性的意義有待進(jìn)一步觀察。此篇Meta分析綜合目前可獲得的最佳證據(jù)，分析顯示LA與aCL是原發(fā)性ITP患者血栓形成的高危因素，尤其是LA的存在，明顯增加了原發(fā)性ITP血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。漏斗圖表明納入研究存發(fā)表偏倚的可能性較小。

本研究的局限性：①納入的研究均為隊(duì)列研究，可能存在回憶偏倚和失訪偏倚；②由于國(guó)內(nèi)相關(guān)研究均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，故本研究缺乏國(guó)內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)，可能會(huì)影響本研究的適用性；③aPL不同的測(cè)量?jī)x器及測(cè)量方法可能會(huì)對(duì)Meta分析的結(jié)果造成影響；④僅納入公開(kāi)發(fā)表的研究，一些灰色文獻(xiàn)未能納入，不排除存在潛在發(fā)表偏倚的可能。

綜上所述，本研究顯示ITP患者LA及aCL陽(yáng)性可能是血栓形成的高危因素，尤其是LA陽(yáng)性的患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較高。但仍需大量高質(zhì)量的研究來(lái)進(jìn)一步探討此結(jié)論的可靠性。

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本文編輯：翁鴻，田國(guó)祥

Association between antiphospholipid antibodies and the risk of thrombosis in patients with primary immune thrombocytopenia: A Meta-analysis

Ge Xingyao*, Zhang Chao, Yan Jinzhu, Yuan Ruixia, Wang Wei.*Department of First Clinical Medical College, Beihua University, Jilin 132000, China.

Wang Wei, E-mail: xynkwangwei@163.com

Objective To systematically review the association between antiphospholipid antibodies and the risk of thrombosis in patients with primary immune thrombocytopenia (ITP). Methods We electronically searched databases including PubMed, EMbase, the Cochrane Library, CBM, CNKI, VIP, WanFang Data to collect cohort studies about the association between antiphospholipid antibodies and the risk of thrombosis in patients with primary immune thrombocytopenia from inception to April, 2016. Two reviewers screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed the quality of included studies. RevMan 5.3 were used to conduct the meta-analysis. Results A total of ten studies involving 1574 patients were included. The results of meta-analysis indicated that, the incidence of thrombosis was significantly lower in the lupus anticoagulant (LA) negative patients (OR=6.35, 95%CI: 3.53～11.42, P<0.00001). The incidence of thrombosis was also significantly lower in anticardiolipin (aCL) negative patients (OR=2.79, 95%CI: 1.50～5.18, P=0.001). Conclusion LA and aCL positivity are associated with an enhanced risk of thrombosis in primary ITP patients.

Primary immune thrombocytopenia; Antiphospholipid antibodies; Thrombosis; Cohort study; Meta-analysis

R558.2

A

1674-4055(2017)07-0788-04

1132000 吉林,北華大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院;2442000十堰,十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)循證醫(yī)學(xué)中心;3832000 石河子,石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科;4430000武漢,武漢大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院;5132000 吉林,北華大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科

王偉,E-mail:xynkwangwei@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.05