朱玉菡，沈曉旭，江其敏，韓晴晴，趙靜

? 循證理論與實踐·論著 ?

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后≤6個月與≥12個月雙聯(lián)抗血小板治療的Meta分析

朱玉菡1，沈曉旭2，江其敏3，韓晴晴4，趙靜4

目的 系統(tǒng)評價經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后≤6個月雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）與≥12個月DAPT的療效與安全性。方法 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時限的隨機對照試驗，檢索時間均從建庫至2016年11月。檢索采用MeSH主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索。篩選文獻、提取資料、評價納入研究偏倚風險后運用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入11個RCT，共21 077例患者，其中≤6個月DAPT治療組10 492例，≥12個月DAPT治療組10 585例。Meta分析結(jié)果顯示：PCI術(shù)后≤6個月DAPT治療與≥12個月DAPT治療相比主要出血風險明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.68，95%CI：0.51～0.91，P=0.008）；總死亡率、心源性死亡、支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、卒中、TVR和輕微出血風險均未見明顯增加，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 ≤6個月DAPT治療在降低PCI術(shù)后患者主要出血風險的同時并未增加患者總死亡率和心源性死亡率，也未增加患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、卒中、TVR和輕微出血的發(fā)生風險。結(jié)論有待于更多高質(zhì)量RCT加以驗證。

經(jīng)皮冠狀動脈介入；雙聯(lián)抗血小板治療；Meta分析；隨機對照試驗

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）因其微創(chuàng)、實施簡便快捷等優(yōu)點已成為急性冠脈綜合征的主要治療手段之一。但PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死以及長期服用抗血小板藥物引起出血等并發(fā)癥在臨床上也不容忽視。目前臨床上主要通過雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）來減少PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥的風險[1]，但PCI術(shù)后DAPT的持續(xù)時間目前仍存在爭議[2,3]。

本文旨在通過檢索國內(nèi)外關(guān)于PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時限的隨機對照研究，評價≤6個月DAPT與≥12個月DAPT的療效與安全性，為臨床指導(dǎo)PCI術(shù)后DAPT的合理時限提供更可靠的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 PCI后DAPT患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：PCI術(shù)后≤6個月DAPT治療；對照組：PCI術(shù)后≥12個月DAPT治療。

1.1.4 結(jié)局指標 總死亡率、心源性死亡率、心肌梗死、卒中、可能支架內(nèi)血栓形成、靶血管再次血管重建術(shù)（TVR）、主要出血、輕微出血的發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①重復(fù)發(fā)表文獻；②個案報告、綜述、會議論文、文摘；③資料數(shù)據(jù)錯誤或不全，聯(lián)系作者無果的研究；④非中、英文文獻。

1.2 文獻策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2016年11月。檢索采用MeSH主題詞和自由詞相結(jié)合方式檢索。英文檢索詞包括“Percutaneous coronary intervention”、“Coronary stent”、“Dual antiplatelet therapy”、“Random”等；中文檢索詞包括“經(jīng)皮冠狀動脈介入”、“雙聯(lián)抗血小板治療”、“隨機對照”等。

1.3 文獻篩選、資料提取、偏倚風險評價 由2位評價員獨立篩選文獻，提取資料并進行納入研究的偏倚風險評估。如遇分歧，則討論解決或經(jīng)由第三方面協(xié)助解決。缺乏資料盡量與原作者聯(lián)系并予以補充。進行文獻篩選時首先剔除重復(fù)文獻，然后閱讀文題與摘要，排除病例報告、綜述和明顯不相關(guān)的文獻，再進一步閱讀全文，排除非RCT和數(shù)據(jù)不全的文獻，最后確定納入的文獻。進行資料提取時采用自制Excel表格提取，主要提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發(fā)表時間等；②研究設(shè)計類型及質(zhì)量評價的主要因素；③試驗組與對照組患者基本特征，如納入例數(shù)、隨訪時間等；④結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。納入文獻的偏倚風險評估采用Cochrane手冊[4]的標準，主要針對以下方面評價：①隨機分組方案；②分組隱藏；③盲法；④數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性報道；⑥有無其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計分析 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。納入研究的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，若P＞0.1、I2＜50%，可認為多個同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如果P ≤0.1、I2≥50%，可認為多個同類研究具有異質(zhì)性，則進一步分析異質(zhì)性來源，除外明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。存在明顯臨床異質(zhì)性則進行亞組分析和敏感性分析等，Meta分析的檢驗水準設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢文獻2073篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11個RCT[5-15]，共21 077例患者，其中≤6個月DAPT治療組10 492例，≥12個月DAPT治療組10 585例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價 納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結(jié)果見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總死亡率 共納入10個RCT[6-15]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示：P=0.55，I2=0%；采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.93，95%CI：0.76～1.14，P=0.48）（圖2）。

2.3.2 心源性死亡率 共納入8個RCT[6,8-13,15]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示：P=0.97，I2=0%；采用固定效應(yīng)模型Meta分析示：差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.94，95%CI：0.71～1.24，P=0.65）（圖3）。

2.3.3 心肌梗死發(fā)生率 共納入10個RCT[6-15]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示：P=0.85，I2=29%；采用固定效應(yīng)模型Meta分析示：差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.17，95%CI：0.96～1.44，P=0.12）（圖4）。

2.3.4 卒中發(fā)生率 共納入9個RCT[7-15]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示：P=0.60，I2=0%；采用固定效應(yīng)模型Meta分析示：差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.88，95%CI：0.63～1.24，P=0.47）（圖5）。

2.3.5 可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率 共納入10個RCT[6-15]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示：P=0.84，I2=0%；采用固定效應(yīng)模型Meta分析示：差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.34，95%CI：1.00～1.80，P=0.05）（圖6）。

2.3.6 TVR發(fā)生率 共納入8個RCT[6-13]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示：P=0.87，I2=0%；采用固定效應(yīng)模型Meta分析示：差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.16，95%CI：0.95～1.40，P=0.14）（圖7）。

2.3.7 主要出血發(fā)生率 共納入10個RCT[5-6,8-15]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示：P=0.49，I2=0%；采用固定效應(yīng)模型Meta分析示：差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.68，95%CI：0.51～0.91，P=0.008）（圖8）。

2.3.8 輕微出血發(fā)生率 共納入6個RCT[5-6,9,13-15]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示：P=0.46，I2=0%；采用固定效應(yīng)模型Meta分析示：差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.01，95%CI：0.71～1.45，P=0.94）（圖9）。

表1 納入研究的基本特征（≤12個月DAPT治療組 vs. >12個月DAPT治療組）

表2 文獻偏倚風險評估表

圖2 總死亡率

圖3 心源性死亡率

圖4 心肌梗死發(fā)生率

圖5 卒中發(fā)生率

圖6 可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率

圖7 TVR發(fā)生率

圖8 主要出血發(fā)生率

2.4 發(fā)表偏倚 對各項研究制作漏斗圖，結(jié)果顯示各研究在漏斗圖兩側(cè)分布基本對稱，因此所納入的研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。以心肌梗死發(fā)生率為例制作漏斗圖（圖10）。

3 討論

圖9 輕微出血發(fā)生率

圖10 基于心肌梗死發(fā)生率的漏斗圖

本研究結(jié)果顯示PCI術(shù)后≤6個月DAPT治療與≥12個月DAPT治療相比主要出血風險明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，總死亡率和心源性死亡率未見明顯升高，結(jié)果與既往研究一致[16,17]。既往有研究結(jié)果顯示短療程DAPT可能會增加PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死等不良心臟事件的風險[18-20]，但本研究結(jié)果顯示≤6個月的DAPT與≥12個月的DAPT相比支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、卒中、TVR和輕微出血均無明顯差異。由此證明短療程（≤6個月）的DAPT在降低患者出血風險的同時并未增加患者主要心臟不良事件的發(fā)生，也未增加患者的總體死亡率和心源性死亡率，PCI術(shù)后≤6個月的DAPT的療效和安全性可能更優(yōu)于≥12個月的DAPT。

本研究共納入11個前瞻性隨機對照實驗，其中10個研究為多中心RCT，共計21 077例患者，其中≤6個月DAPT治療組10 492例，≥12個月DAPT治療組10 585例。9個RCT均描述了具體的隨機步驟和分配隱藏，9個RCT均提及具體的失訪或退出例數(shù)。 納入研究總體質(zhì)量較高。但本研究仍存在一定的局限性：①缺乏灰色文獻資料，如未發(fā)表的研究資料，存在發(fā)表偏倚的可能。②納入的部分文獻未明確提及隨機抽樣的方法、分配隱藏及盲法，存在一定的選擇性偏倚和實施偏倚的可能。

總之，≤6個月DAPT治療在降低PCI術(shù)后患者主要出血風險的同時并沒有增加患者總死亡率和心源性死亡率，也沒有增加患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、卒中、TVR和輕微出血的發(fā)生風險。上述結(jié)論仍有待于更多高質(zhì)量RCT加以驗證。

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本文編輯：翁鴻，田國祥

Meta-analysis of dual antiplatelet therapy for 6 months and 12 months after percutaneous coronary intervention

Zhu Yuhan*, Shen Xiaoxu, Jiang Qimin, Han Qingqing, Zhao Jing.*Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China.

Shen Xiaoxu, E-mail: ghxiaoxushen@sina.com

Objective To systematically review the efficacy and safety of dual antiplatelet therapy for ≤6 months and ≥12 months after percutaneous coronary intervention. Methods Database including PubMed, The Cochrane Library, EMbase, Web of Science, CBM, WanFang Data, VIP, and CNKI are searched electronically from inception to Nov. 2016 to collect RCTs of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. Meta-analysis is performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 11 RCTs including 21 077 patients were included. The ≤6 months group has 10 492 patients and the ≥12 months group has 10 585 patients. The result of meta-analysis showed that, the ≤6 months group significantly reduced the major bleeding (RR=0.68, 95%CI: 0.51～0.91, P=0.008), but there is no significant difference between the two groups in total mortality, cardiac death, stent thrombosis, stroke, myocardial infarction, target vessel revascularization (TVR) and minor bleeding. Conclusion Dual antiplatelet therapy for ≤6 months after percutaneous coronary intervention can reduce the major bleeding, but will not increase the total mortality, cardiac death, stent thrombosis, stroke, myocardial infarction, TVR and minor bleeding.

Percutaneous coronary intervention; Dual antiplatelet therapy; Meta-analysis; RCT

R816.2

A

1674-4055(2017)07-0784-04

1100700 北京,北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院;2100700北京,北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院心內(nèi)科;3100700 北京,北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院ICU;4100700 北京,北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院

沈曉旭,E-mail:ghxiaoxushen@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.04