于春楊，呂杰，顏文婷

? 循證理論與實(shí)踐·論著 ?

高滲鹽溶液對(duì)失代償心力衰竭患者療效的Meta分析

于春楊1，呂杰2，顏文婷1

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)高滲鹽溶液（HSS）在慢性失代償性心衰患者治療中的療效。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、Embase、CNKI、CBM、VIP及萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，全面收集公開(kāi)發(fā)表的內(nèi)容關(guān)于高滲鹽加利尿劑或者單用利尿劑治療心衰的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)間限定為從建庫(kù)至2016年12月，并追溯相關(guān)參考文獻(xiàn)。由兩名研究者嚴(yán)格遵從納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)資料、評(píng)價(jià)研究質(zhì)量，用Revman5.35軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 初步檢索出110篇文獻(xiàn)，最終共5篇RCT符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共2064例患者。Meta分析結(jié)果顯示：高滲鹽聯(lián)合利尿劑治療后，在全因死亡方面明顯優(yōu)于單用利尿劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.81，95%CI：1.53～2.15，P=0.23）；再入院風(fēng)險(xiǎn)偏低（RR=1.99，95%CI：1.32～3.00，P=0.05）。結(jié)論 聯(lián)合使用高滲鹽溶液能夠改善失代償性心衰患者的死亡率。對(duì)此結(jié)論的解釋?xiě)?yīng)保持謹(jǐn)慎，尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)以及高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

心力衰竭；高滲鹽溶液；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

慢性心力衰竭（CHF）晚期對(duì)洋地黃、利尿劑、擴(kuò)血管等藥物反應(yīng)差，常伴電解質(zhì)紊亂，尤以低鈉血癥最為常見(jiàn)[1]；合并低鈉血癥是臨床中常見(jiàn)的棘手問(wèn)題，是死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。近年來(lái)，我們?cè)谛牧λソ撸ㄐ乃ィ┲委熤型黄苽鹘y(tǒng)觀念，強(qiáng)調(diào)預(yù)防和及時(shí)糾正低鈉低氯血癥的重要性，取得良好療效。

高滲鹽溶液（HSS）被提出作為靜脈內(nèi)的髓袢利尿劑的輔助治療以提高或恢復(fù)原來(lái)的藥理功效已有一段時(shí)間[2]，在利尿劑抵抗的情況下，它可作為慢性心衰患者的輔助性治療。袢利尿劑發(fā)揮作用的主要部位是髓袢升支粗段，作用機(jī)制是干擾Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，降低髓質(zhì)高滲而發(fā)揮強(qiáng)大的利尿作用，對(duì)氯化鈉的重吸收能力較強(qiáng)，是高效利尿藥，但注意前提是不存在嚴(yán)重的低鈉血癥。使用HSS的理由是它能夠維持利尿劑的作用部位有足夠的Na+，從而可更好地發(fā)揮其藥效學(xué)作用[3]；并可迅速提高血漿晶體滲透壓、形成滲透性梯度，將組織間液的游離水進(jìn)行快速滲透，回收入血管內(nèi)，使血容量迅速增多，補(bǔ)充靜脈使用利尿劑期間血管內(nèi)容量的丟失，維持有限循環(huán)血容量，避免導(dǎo)致腎功能惡化的腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率的降低，已有研究發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平的增加與慢性心衰患者治療中過(guò)度使用利尿劑有關(guān)[4-6]。在心衰中被采用之前，高滲鹽水溶液已被用于抗休克、復(fù)蘇[7]。在休克和血容量不足的情況使用HSS可改善臨床癥狀[8,9]。

本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)綜述和薈萃分析，對(duì)HSS加利尿劑聯(lián)合療法與單獨(dú)使用利尿劑進(jìn)行對(duì)比，從而進(jìn)一步評(píng)估高滲鹽溶液在慢性心衰治療過(guò)程中的療效。通過(guò)薈萃分析完成對(duì)干預(yù)性研究即隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的定性評(píng)估，提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象為18周歲以上的失代償心衰患者；③干預(yù)組為HSS聯(lián)合利尿劑治療；④對(duì)照組為單獨(dú)使用利尿劑治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象涉及動(dòng)物或細(xì)胞；③設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全及低質(zhì)量的文獻(xiàn)；④綜述、論述、專(zhuān)家共識(shí)及系統(tǒng)回顧或Meta分析。

1.3 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析（PRIAMA）清單[10]對(duì)已發(fā)表的研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。使用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、Embase、CNKI、CBM、VIP及萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索日期限定至2016年12月，文種限中、英文，并追溯相關(guān)參考文獻(xiàn)。英文檢索詞采用：hypertonic saline solution、heart failure、chronic heart failure、diuretics、Randomized Controlled Trial。中文檢索詞包括：高滲鹽、高滲鹽溶液、復(fù)方高滲鹽液、心衰、心力衰竭、慢性心衰、失代償性心衰、利尿劑、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。RCT檢索策略遵照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，并且根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。以PubMed為例，檢索式如下：(((((((((heart failure[MeSH Terms]) OR Cardio-Renal Syndrome[Title/Abstract]) OR Dyspnea, Paroxysmal[Title/Abstract]) OR Edema, Cardiac[Title/ Abstract]) OR Heart Failure, Diastolic[Title/Abstract]) OR Heart Failure, Systolic[Title/Abstract]))) AND ((((((((randomized controlled trial[Publication Type]) OR controlled clinical trial[Publication Type]) OR randomized[Title/Abstract]) OR placebo[Title/ Abstract]) OR randomly[Title/Abstract]) OR trial[Title/Abstract]) OR groups[Title/Abstract]))) AND ((((((((((((((saline solution, hypertonic[MeSH Terms]) OR Hypertonic Solutions, Saline[Title/Abstract]) OR Saline Hypertonic Solutions[Title/Abstract]) OR Solutions, Saline Hypertonic[Title/Abstract]) OR Saline Solutions, Hypertonic[Title/Abstract]) OR Sodium Chloride Solution, Hypertonic[Title/Abstract]) OR Hypertonic Solution, Saline[Title/Abstract]) OR Saline Hypertonic Solution[Title/Abstract]) OR Solution,Saline ypertonic[Title/Abstract]) OR Sodium Chloride Solutions, Hypertonic[Title/Abstract]) OR Hypertonic Saline Solutions[Title/Abstract]) OR Solutions, Hypertonic Saline[Title/Abstract]) OR Hypertonic Saline Solution[Title/Abstract]) OR Solution, Hypertonic Saline[Title/Abstract])

1.4 數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)的篩選嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者分別進(jìn)行、相互核對(duì)完成數(shù)據(jù)的提??；對(duì)于有爭(zhēng)議的、無(wú)法明確的則通討論方式或咨詢(xún)第三位研究人員共同協(xié)商解決。如若資料不詳細(xì)，通過(guò)聯(lián)系作者的方法補(bǔ)充缺失的數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容如下：①一般資料：包括第一作者、發(fā)表年份、樣本含量及文獻(xiàn)來(lái)源；②研究特征，包括研究對(duì)象的一般情況、干預(yù)措施等；③療效指標(biāo)：死亡數(shù)，再入院情況等。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)原始研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估：包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果不完整、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚。對(duì)每一項(xiàng)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”、“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚”、“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。效應(yīng)指標(biāo)以95%置信區(qū)間（CI）表示；采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）分析，以P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，若納入研究結(jié)果間存在一致性（P≥0.10，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.10，I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。必要時(shí)分析異質(zhì)性來(lái)源，當(dāng)無(wú)法判定來(lái)源時(shí)，僅采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出110篇文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀題目及摘要，排除敘述性研究及重復(fù)文獻(xiàn)等不合格文獻(xiàn)75篇。進(jìn)一步閱讀全文，排除一些不可用或不適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，最終納入5篇原始文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征 總體而言，共有5項(xiàng)研究[11-15]有資格納入薈萃分析，均評(píng)估HSS聯(lián)合呋塞米對(duì)比與單獨(dú)用呋塞米治療的患者全因的死亡情況。除了Issa 2013[11]，其余四項(xiàng)研究用于評(píng)估HSS聯(lián)合呋塞米對(duì)比與單用呋塞米治療患者心力衰竭相關(guān)再住院率。其中4篇[12-15]文獻(xiàn)中，根據(jù)患者入院時(shí)血鈉水平給予不同濃度的高滲鹽；所有患者均靜脈使用呋塞米利尿，對(duì)于利尿劑的計(jì)量（40～2000 mg/d）及時(shí)間未做特殊規(guī)定。關(guān)于研究中建議的鈉飲食攝入量，接受HSS的患者被要求遵守每日鈉攝入量120 mmol的飲食，而計(jì)劃單用利尿劑治療的患者鈉攝入不超過(guò)80 mmol。需要說(shuō)明的是，其中3[13-15]篇文獻(xiàn)來(lái)自同一個(gè)研究小組，其中Paterna 2000[13]所包含的患者來(lái)自于1996～1999年的NYHA Ⅳ級(jí)的心衰患者；Paterna 2005[14]所包含的患者來(lái)自于2000～2002年的NYHAⅣ級(jí)的心衰患者；Paterna 2011[15]所包含的患者來(lái)自于2000～2007年的NYHA Ⅲ級(jí)的心衰患者。納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入RCTs的一般情況見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究基本上描述了隨機(jī)分配的產(chǎn)生，進(jìn)行分配隱藏；其中3項(xiàng)研究[12,13,15]為單盲；2項(xiàng)研究[11,14]為雙盲；2項(xiàng)研究[11,13]結(jié)果評(píng)價(jià)者未提示是否采用盲法；2項(xiàng)[11,12]研究的數(shù)據(jù)結(jié)果不完整；所有研究無(wú)選擇性報(bào)道結(jié)果。質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)圖2～3。

2.4 死亡情況的比較 五項(xiàng)研究報(bào)告了關(guān)于死亡率的詳盡數(shù)據(jù)。在應(yīng)用HSS加利尿劑組的1032例患者中，154例（14.9%）全因死亡。對(duì)照組1032例患者中為277例（26.8%）。

與單獨(dú)使用利尿劑治療組比較，HSS+利尿劑聯(lián)合治療組患者的死亡率明顯減低（RR=1.81，95%CI：1.53～2.15，P=0.23；I2=29%）（圖4）。

2.5 再入院情況比較 納入研究中有4項(xiàng)研究[12-15]報(bào)道了再入院情況，在HSS+利尿劑組再入院率18.6%（188/1012）；對(duì)照組36.5%）372/1020）。納入的研究之間存在異質(zhì)性（P=0.05，I2=61%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，HSS+利尿劑聯(lián)合治療組患者的再住院風(fēng)險(xiǎn)降低（RR=1.99，95%CI：1.32～3.00）（圖5）。

3 討論

失代償性心力衰竭患者經(jīng)常存在鈉潴留現(xiàn)象，一般病情越重，潴留愈明顯，眾所周知，對(duì)于這類(lèi)患者的治療原則為限水限鈉[16]。CHF最基本的特點(diǎn)是水鈉潴留和神經(jīng)激素調(diào)節(jié)的激活[1]。心衰患者往往使用高計(jì)量的利尿劑，在失代償性心力衰竭中，常因外周水腫明顯，造成有效循環(huán)血量減少的情況。在大劑量使用利尿劑后，消除了水腫、減輕了心臟負(fù)擔(dān)，但進(jìn)一步加劇了血管內(nèi)容量的缺失；近端腎小管的相對(duì)低灌注引起小管缺血，導(dǎo)致腎小管重吸收鈉的能力減弱、排鈉的負(fù)荷增加，管腔內(nèi)鈉、氯濃度增加，致密斑感應(yīng)使腎小球入球小動(dòng)脈收縮，腎素-血管緊張素（RAAS）激活[17,18]，維持組織、器官的血液供應(yīng)，尿鈉排泄減少，從而保持鈉平衡，這種調(diào)節(jié)稱(chēng)之為“管球反饋”[19]。上述反饋導(dǎo)致鈉水潴留，通常被認(rèn)為是心力衰竭的不良反應(yīng)。

有研究人員通過(guò)各種方法來(lái)削弱或抑制這種反應(yīng)，以通過(guò)提高小管液中鈉濃度來(lái)達(dá)到目的。HSS迅速提高細(xì)胞外液NaCl濃度及滲透壓，由于HSS的滲透作用使血管外液迅速轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)，細(xì)胞外液量及血容量明顯增加，腎血流量明顯增加，尿鈉排泄增加[20,21]；同時(shí)可阻止腎素和抗利尿激素的大量釋放，減弱神經(jīng)激素激活的有害影響，RAAS系統(tǒng)活性抑制是心衰治療的重要途徑。有學(xué)者以不同濃度的高滲鹽溶液作為利尿劑的補(bǔ)充治療應(yīng)用于心衰患者[22]。一些研究[11,12,14,23-25]，目的在于探討高滲鹽聯(lián)合利尿劑是否能縮短心衰患者的住院日，減少再入院次數(shù)，改善患者生存率。HSS還可在短期內(nèi)顯著改善和提高水合作用以增加尿量，改善心功能及利尿劑的利尿效果[26]。高滲鹽溶液治療的有益作用，并不能在住院期間得到更好的體現(xiàn)。為探討HSS在利尿劑治療心衰期間的療效，本文匯總既往一些通過(guò)HSS聯(lián)合利尿劑治療心衰的原始研究，旨在探討HSS加呋塞米的聯(lián)合治療是否能減少死亡率、再住院率，改善晚期心衰患者的生存率。為防止 HSS 的快速靜滴加重患者心衰，需控制輸液速度，同時(shí)嚴(yán)密觀察患者有無(wú)癥狀加重表現(xiàn)；為減少輸入高滲鹽對(duì)心臟負(fù)荷的增加，多在應(yīng)用利尿劑后使用，所納入研究未觀察到因靜脈輸注高滲鹽而出現(xiàn)癥狀加重的患者。

表1 納入研究的一般情況

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)概況圖（注：綠色表示“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”，紅色表示“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”，黃色表示“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”）

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比（注：綠色表示“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”，紅色表示“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”，黃色表示“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”）

圖4 HSS+利尿劑組與單用利尿劑組死亡率比較

圖5 HSS+利尿劑組與單用利尿劑組再入院情況比較

3.1 本研究的發(fā)現(xiàn) 薈萃分析結(jié)果顯示，HSS聯(lián)合利尿劑治療能改善晚期心衰患者的死亡率、再入院率；對(duì)失代償性心衰患者的終點(diǎn)事件有影響。其中，再入院比較分析顯示因異質(zhì)性較大，故采用描述性系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 此外，是否Issa等的小樣本研究中所使用的高滲鹽濃度均高于其他研究，沒(méi)有根據(jù)血清鈉水平適當(dāng)調(diào)節(jié)HSS劑量，而導(dǎo)致結(jié)果不令人完全滿(mǎn)意。

3.2 本研究的不足 本研究局限性主要包括以下幾方面：①本文最終共納入5篇研究進(jìn)行Meta分析，所納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，而且各研究的質(zhì)量參差不齊；一些研究成功都?xì)w功于同一個(gè)研究小組，可能會(huì)導(dǎo)致偏見(jiàn)。②納入的研究結(jié)果尚存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。③因?yàn)閭鹘y(tǒng)心衰治療強(qiáng)調(diào)低鈉，過(guò)去認(rèn)為應(yīng)用HSS可能產(chǎn)生嚴(yán)重后果，本研究中根據(jù)不同血鈉水平調(diào)整HSS濃度，但仍需密切監(jiān)測(cè)，其安全性無(wú)法完全可靠，尤其是低級(jí)別水平醫(yī)院。

3.3 本研究的意義 綜上所述，對(duì)于合并有低鈉血癥及外周性水腫的嚴(yán)重心衰患者，在常規(guī)的抗心衰治療的同時(shí)，聯(lián)合使用的小劑量的高滲鹽溶液，適當(dāng)補(bǔ)鈉，既糾正了低鈉血癥，維持了血鈉平衡，避免了電解質(zhì)紊亂；同時(shí)又補(bǔ)充了因過(guò)度利尿引起的低血容量，可以肯定地獲得對(duì)腎臟過(guò)濾功能的保護(hù)作用。有足夠的理由相信在不久的將來(lái)引入HSS的使用作為常規(guī)，添加到利尿劑的治療補(bǔ)充上。但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論還期待未來(lái)多中心大樣本、長(zhǎng)期隨訪、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

通過(guò)對(duì)納入的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析表明，聯(lián)合使用高滲鹽溶液能夠改善心衰患者的死亡率。對(duì)治療失代償性心衰是安全和有效的。此外，本研究不涉及直接的或間接的利益沖突。

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本文編輯：翁鴻，田國(guó)祥

Meta - analysis of the effect of hypertonic saline solution on patients with decompensated heart failure

Yu Chunyang*, Lv Jie, Yan Wenting.*Department of Cardiology, Huai'an First People's Hospital, Nanjing Medical University, Huai'an 223002, China

Lv Jie, E-mail: mr.lvjie@163.com

Objective To explore the effect of small volume hypertonic saline solution (HSS) on patients with decompensated chronic heart failure (CHF). Methods We electronically searched the following databases including Pubmed, Cochrane, Medline, EMbase, CBM, CNKI, VIP and WanFang Database to collect randomized controlled trials (RCTs) from inception to December, 2016. Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data and assessed the quality of the included studies. Then, metaanalysis was Performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 5 RCTs involving 2064 patients were included. Compared to HSS combined with diuretic, using diuretic alone had significantly higher mortality (RR=1.81, 95%CI: 1.53～2.15, P=0.23), and higher risk of re-admission (RR=1.99, 95%CI: 1.2～3.00, P=0.05). Conclusion Combined use of hypertonic saline solution can improve the mortality of CHF patients. The interpretation of this conclusion should be kept cautious. High quality studies with large sample size, rigorous design and long follow-up time are needed.

Heart failure; Hypertonic saline solution; Meta-analysis; Systematic review; Randomized Controlled Trial

R541.61

A

1674-4055(2017)07-0779-05

122300 淮安,南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院心內(nèi)科;2223002 淮安,南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院放射腫瘤科

呂杰,E-mail:mr.lvjie@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.03