謝陽(yáng)++++++周浩粵++++++黃偉鵬++++++林宇鵬++++++張華弟

[摘要]目的 探討美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀治療對(duì)慢性心力衰竭（CHF）患者心率變異性及遠(yuǎn)期療效的影響。方法 采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，按一定入組標(biāo)準(zhǔn)回顧性選取2011年1月～2012年12月我院收治的CHF患者，病例組為符合入組標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)使用阿托伐他汀治療的患者，對(duì)照組為符合入組標(biāo)準(zhǔn)而未使用他汀類藥物治療的患者。以開(kāi)始使用他汀的時(shí)間點(diǎn)作為納入對(duì)照的基本匹配條件（入組時(shí)間相差在1周以內(nèi)），同時(shí)匹配年齡和性別。最終共入組120例患者，將其分別作為病例組和對(duì)照組，各60例，兩組均使用含美托洛爾的CHF標(biāo)準(zhǔn)治療。隨訪12個(gè)月，觀察兩組患者治療前和治療6個(gè)月后心功能和心率變異性各項(xiàng)指標(biāo)的變化，于治療前和治療12個(gè)月后采用SF-36量表對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，比較兩組患者6、12個(gè)月的生存情況及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 病例組患者治療6個(gè)月后的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為（49.38±6.42）%，顯著高于對(duì)照組的（43.34±6.18）%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者治療6個(gè)月后的左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）分別為（60.39±3.02）、（41.25±5.68）mm，均顯著低于對(duì)照組的（63.94±2.67）、（46.73±5.76）mm，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者治療6個(gè)月后的24 h所有竇性心搏R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、24 h每5 分鐘竇性心搏R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰竇性心搏R-R間期差值的均方根（rMSSD）和24 h相鄰竇性心搏R-R間期差值>50 ms的百分比（PNN50）分別為（116.79±20.54）ms、（108.22±13.04）ms、（22.74±6.12）ms和（12.76±4.83）%，均顯著高于對(duì)照組的（92.38±18.72）ms、（92.31±12.58）ms、（15.73±5.78）ms和（8.29±2.74）%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者治療12個(gè)月后的生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、社會(huì)功能、活力、情感職能和精神健康共8個(gè)維度的評(píng)分均高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者12個(gè)月的生存率為88.33%，高于對(duì)照組的73.33%，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀可有效改善CHF患者的心功能，提高其心率變異性，同時(shí)亦能提高患者的生活質(zhì)量，安全有效，雖然對(duì)患者生存率未發(fā)現(xiàn)顯著改善作用，但是在臨床實(shí)際操作中，可以個(gè)體化分析患者情況，酌情使用。

[關(guān)鍵詞]美托洛爾；阿托伐他??；心力衰竭；心率變異性；死亡率

[中圖分類號(hào)] RR541.6+1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）07（a）-0039-05

Impact of Metoprolol combined with Atorvastatin on heart rate variability and long-term effect in patients with heart failure

XIE Yang ZHOU Hao-yue HUANG Wei-peng LIN Yu-peng ZHANG Hua-di

Department of Cardiovascular Medicine，Jieyang People′s Hospital in Guangdong Province，Jieyang 522000，China

[Abstract]Objective To discuss the impact of Metoprolol combined with Atorvastatin on heart rate variability and long-term effect in patients with heart failure.Methods A case-control study design was used.Patients with chronic heart failure treated in our hospital from January 2011 to December 2012 were retrospectively selected according to the certain entry criteria.The case group was patients matching the entry criteria and given Atorvastatin treatment and the control group was patients matching the entry criteria and had no Atorvastatin treatment.The timing of initiation of statin use was used as a basic matched condition for including control （within 1 weeks of admission），while matching age and sex.120 patients were included with 60 cases in case group and 60 cases in control group.Standardized treatment including Metoprolol of CHF was used in each group.After 12-month follow-up，each index change of heart function and heart rate variability before treatment and after 6 months treatment in patients of the two groups were observed.Before treatment and after 12 months treatment，SF-36 scale was used to evaluate the quality of life score in patients of the two groups.The survival state and adverse reactions of 6 and 12 months during treatment were compared between the two groups.Results LVEF was （49.38±6.42）% in case group after 6-months treatment，which was higher than that in control group [（43.34±6.18）%]，and the difference was statistically significant （P<0.05）.LVEDD and LVESD were （60.39±3.02） mm and （41.25±5.68） mm in case group after 6-months treatment，which were lower than that in control group [（63.94±2.67），（46.73±5.76） mm] and the difference was statistically significant （P<0.05）.SDNN，SDANN，rMSSD and PNN50 were （116.79±20.54） ms，（108.22±13.04） ms，（22.74±6.12） ms and （12.76±4.83）% in case group after 6-months treatment，which were all higher than that in control group [（92.38±18.72） ms，（92.31±12.58） ms，（15.73±5.78） ms，（8.29±2.74）%] and the difference was statistically significant （P<0.05）.After 12 months，physiological function，physiological function，body pain，general health，vitality，social function，emotional function and mental health score of 8 dimensions in patients of case group patients were higher than those in control group，there was significant difference between the two groups （P<0.05）.The survival rate of 12 month in case group was 88.33%，which was higher than that （73.33%） of control group，but the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Metoprolol combined with atorvastatin can effectively improve cardiac function in patients with CHF，improve the heart rate variability，but also can improve the quality of life of patients，and it is safe and effective，although the survival rate of patients with has no obvious improvement，but in clinical practice，patient status given individual analysis to conduct the discretionary use.

[Key words]Metoprolol；Atorvastatin；Heart failure；Heart rate variability；Mortality

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）又稱充血性心力衰竭，多發(fā)于老年人，是指由于各種原因?qū)е碌男募p傷，心臟結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變化，伴有心室充盈或射血功能障礙的一組臨床綜合征，也是各種心臟疾病進(jìn)展的終末階段[1]。近年來(lái)，隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化的加劇和疾病譜的變化，CHF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)；由于CHF具有高發(fā)病率、高致死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人們的生命健康，已引起人們的廣泛關(guān)注[1]。酒石酸美托洛爾是臨床上常用的選擇性β-受體阻滯劑，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于CHF的治療中[2]。阿托伐他汀是臨床上有效的降脂藥物，在心血管疾病的治療中，尤其是針對(duì)冠脈缺血性疾病，具有重要價(jià)值。盡管兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照研究CORONA和GISSI-HF，均認(rèn)為瑞舒伐他汀對(duì)CHF患者生存無(wú)額外獲益；但臨床上對(duì)此仍有爭(zhēng)議，主要爭(zhēng)議點(diǎn)在不同他汀有不同作用[3]。本研究回顧性分析美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀治療CHF的效果及對(duì)患者心率變異性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，回顧性選取2011年1月～2012年12月我院收治的CHF患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ級(jí)或以上，且超聲心動(dòng)圖顯示LVEF≤40%[1]；②出院后在我院隨訪1年或以上；③住院期間和出院半年后至1年內(nèi)有行心臟彩超檢查；④出院后隨訪1年內(nèi)死亡患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并明顯膜瓣狹窄、心肌病或心源性休克的患者；②合并嚴(yán)重肝、腎功能不全的患者；③合并心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)等患者；④合并嚴(yán)重感染或惡性腫瘤的患者；⑤對(duì)所研究藥物過(guò)敏的患者；⑥嚴(yán)重精神意識(shí)障礙而不能配合治療的患者等。病例組為符合入組標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)使用阿托伐他汀治療的患者，對(duì)照組為符合入組標(biāo)準(zhǔn)而未使用他汀類藥物治療的患者。以開(kāi)始使用他汀的時(shí)間點(diǎn)作為納入對(duì)照的基本匹配條件（入組時(shí)間相差在1周內(nèi)），同時(shí)匹配年齡（年齡差別在5歲以內(nèi)）和性別。最終共入組120例患者，病例組和對(duì)照組各入組60例，納入最后研究分析。

1.2治療方法

兩組患者均接受強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、吸氧等CHF標(biāo)準(zhǔn)化治療。所有患者穩(wěn)定后均使用ACEI或ARB，與螺內(nèi)酯治療。對(duì)照組患者給予口服酒石酸美托洛爾（國(guó)藥準(zhǔn)字為H32025390，阿斯利康制藥有限公司）治療，初始劑量為6.25 mg/次，2次/d，視病情改善情況，每周增加劑量為6.25～12.5 mg/次，2～3次/d，最大劑量可用至25～50 mg/次，2次/d。而病例組患者則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予口服阿托伐他?。▏?guó)藥準(zhǔn)字H20051408，輝瑞制藥有限公司）40 mg/次，1次/d。

1.3觀察指標(biāo)

隨訪1年。收集兩組患者6、12個(gè)月的生存和生活質(zhì)量情況及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。心臟彩色多普勒檢查是評(píng)價(jià)心功能最常用的無(wú)創(chuàng)性檢查[1]；采用IE33 心悅超聲顯像儀（荷蘭Philips公司）檢測(cè)兩組患者治療前和治療6個(gè)月后的心功能指標(biāo)[左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）]。心率變異性可作為檢測(cè)心血管疾病自主神經(jīng)功能的主要指標(biāo)，臨床上可通過(guò)檢測(cè)CHF患者自主神經(jīng)功能變化評(píng)估藥物的治療效果[4-5]；采用美國(guó)BMS Holter C3000心電分析系統(tǒng)檢測(cè)兩組患者治療前和治療6個(gè)月后的心率變異性指標(biāo)[24 h所有竇性心搏R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of normal-to-normal intervals，SDNN）、24 h每5 分鐘竇性心搏R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of the average normal-to-normal intervals，SDANN）、相鄰竇性心搏R-R間期差值的均方根（root mean square of successive difference，rMSSD）、24 h相鄰竇性心搏R-R間期差值>50 ms的百分比（proportion of number of pairs of adjacent normal-to-normal intervals by more than 50 ms，PNN50）]。治療前和治療12個(gè)月后采用SF-36量表對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。生活質(zhì)量評(píng)估是反映患者回歸社會(huì)和生活質(zhì)量的良好指標(biāo)[6]。我院從2011年1月后對(duì)住院和門診的隨訪心力衰竭患者開(kāi)展生活質(zhì)量評(píng)估，每半年評(píng)估1次。采用SF-36量表進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分內(nèi)容包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、社會(huì)功能、活力、情感職能和精神健康共8個(gè)維度，各維度分值范圍均為0～100分，分值越高，患者的生存質(zhì)量越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 一般資料

病例組共60例，其中男性32例，女性28例；年齡為58～77歲，平均（64.27±2.24）歲；病程為2～4年，平均（1.73±2.56）年；根據(jù)NYHA心功能診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能Ⅱ級(jí)20例，Ⅲ級(jí)28例，Ⅳ級(jí)12例。對(duì)照組共60例，其中男性32例，女性28例；年齡為54～78歲，平均（62.73±2.42）歲；病程為1～4年，平均（1.64±2.48）年；心功能Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)28例，Ⅳ級(jí)10例。兩組患者的性別、年齡、病程及心功能分級(jí)等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但慢性心力衰竭的原發(fā)病因診斷上，病例組有25例患者（41.7%）診斷為冠心病，而對(duì)照組僅14例（23.3%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2兩組患者治療前和治療6個(gè)月后心功能各項(xiàng)指標(biāo)的比較

病例組患者治療6個(gè)月后的LVEF顯著高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者治療6個(gè)月后的LVEDD、LVESD均顯著低于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.3兩組患者治療前和治療6個(gè)月后心率變異性各項(xiàng)指標(biāo)的比較

病例組患者治療6個(gè)月后的SDNN、SDANN、rMSSD和PNN50均顯著高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.4 兩組患者治療前和治療12個(gè)月后生活質(zhì)量評(píng)分的比較

因?yàn)槌鲈汉蟀肽陜?nèi)生活質(zhì)量資料缺失較多，故本分析只選取兩組治療后12個(gè)月后的生活質(zhì)量評(píng)分做對(duì)照。病例組患者治療12個(gè)月后的生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、社會(huì)功能、活力、情感職能和精神健康共8個(gè)維度的評(píng)分均高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.5兩組患者6、12個(gè)月的生存率的比較

隨訪1年，病例組患者12個(gè)月的生存率為88.33%，高于對(duì)照組的73.33%，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

2.6兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療期間兩組患者均出現(xiàn)輕微的疲勞、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)，停藥后癥狀明顯緩解，不影響治療。

3討論

近年來(lái)隨著對(duì)CHF發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)越發(fā)深入，有研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，CHF的發(fā)生、發(fā)展與心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)密切相關(guān)，而心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能增強(qiáng)和迷走神經(jīng)功能減退。有研究亦顯示[8-9]，自主神經(jīng)功能損傷是CHF發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。當(dāng)發(fā)生CHF時(shí)，心肌細(xì)胞負(fù)荷過(guò)重或處于缺氧狀態(tài)可使氧自由基和酸性代謝物的產(chǎn)生增多，心室代償性增大，從而引起交感神經(jīng)功能增強(qiáng)和迷走神經(jīng)功能減退，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)[10-11]，因此，治療CHF應(yīng)抑制心室重塑，改善心臟自主神經(jīng)功能。心率變異性是目前臨床上檢測(cè)心血管疾病自主神經(jīng)功能的主要指標(biāo)，同時(shí)其可通過(guò)檢測(cè)CHF患者自主神經(jīng)功能變化評(píng)估藥物的治療效果[12-13]。有研究亦顯示，CHF患者心功能越差，其心率變異性指標(biāo)降低越明顯[14]。

本研究結(jié)果顯示，病例組患者治療6個(gè)月后的LVEF顯著升高，LVEDD和LVESD明顯降低，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；病例組患者治療6個(gè)月后的SDNN、SDANN、rMSSD和PNN50均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀可有效改善CHF患者的心功能，提高其心率變異性。治療6個(gè)月，患者的心率變異性各項(xiàng)指標(biāo)升高，說(shuō)明美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀治療可有效抑制交感神經(jīng)活性，提高迷走神經(jīng)張力的作用，從而穩(wěn)定心臟自主神經(jīng)功能。酒石酸美托洛爾是用于治療CHF常用的β1-受體阻滯劑，一方面其可通過(guò)抑制交感神經(jīng)的過(guò)度興奮，減輕去甲腎上腺素對(duì)心臟的毒性作用，解除冠脈痙攣，減少心肌氧耗，抑制心室重塑。此外，酒石酸美托洛爾亦可通過(guò)抑制心肌細(xì)胞膜上的cAMP，減少因心肌內(nèi)鈣離子超載導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，從而抑制心室重塑。阿托伐他汀可抑制RAS系統(tǒng)的激活和類異戊二烯中間體的合成，阻止心肌肥厚及纖維化，從而延緩心室重塑。此外，阿托伐他汀還可通過(guò)抑制粥樣斑塊形成，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，減少TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕心肌細(xì)胞的損傷，改善心功能[15-16]。兩者聯(lián)合應(yīng)用，起協(xié)同的治療作用，有效減輕了心肌細(xì)胞的損傷，延緩了心室重塑，提高了心率變異性。

本研究結(jié)果亦顯示，病例組患者治療12個(gè)月后的生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、社會(huì)功能、活力、情感職能和精神健康共8個(gè)維度的評(píng)分均高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病例組患者12個(gè)月的生存率為88.33%，雖略高于對(duì)照組的73.07%，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果與之前提及的兩個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究CORONA和GISSI-HF的研究結(jié)果相似。但本研究增加了一些新的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這提示美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀治療CHF可較有效地提高患者的生活質(zhì)量。此外，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而對(duì)于輕微的疲勞、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)，停藥后癥狀明顯緩解，不影響治療。

本研究是回顧性病例對(duì)照研究，可以快速和經(jīng)濟(jì)地得出研究結(jié)果，但尚存在一些缺陷。首先，在入組病例時(shí)，筆者只選擇了隨訪1年以上的患者，不排除部分患者因?yàn)椴≈刂委熜Ч缓枚гL，導(dǎo)致對(duì)死亡率的估算出現(xiàn)偏倚；亦可能有部分未隨訪到1年的患者可能會(huì)因?yàn)槭褂盟『蟪霈F(xiàn)不良反應(yīng)或者自付比例增高而離開(kāi)我院，導(dǎo)致患者最終被排除，這樣會(huì)導(dǎo)致低估治療組的不良反應(yīng)。另外，在基線資料對(duì)比時(shí)，兩組診斷冠心病的比例存在顯著差異，而他汀是治療冠心病的基本藥物，這個(gè)差異導(dǎo)致兩組中使用他汀的比例不同，顯然這是一個(gè)混雜因素，會(huì)影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。從理論分析看，冠心病患者合并心力衰竭可能會(huì)有更高的死亡率[1]，但在本研究中并非如此，提示他汀在其中可能起到保護(hù)性作用。最后，在分析心彩超結(jié)果、心率變異性和生活質(zhì)量數(shù)據(jù)時(shí)，只選擇了6、12個(gè)月存活的患者進(jìn)行分析和比較，同樣存在選擇性偏倚，因?yàn)樗劳龌颊呖赡芷渖钯|(zhì)量就低，而對(duì)照組死亡率較高（雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），但可能會(huì)導(dǎo)致高估了病例組的各項(xiàng)數(shù)據(jù)指標(biāo)。

綜上所述，美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀可有效改善CHF患者的心功能，提高其心率變異性，同時(shí)亦能提高患者的生活質(zhì)量，安全有效，雖然對(duì)患者的生存率未發(fā)現(xiàn)顯著改善作用，但是在臨床實(shí)際操作中，可以個(gè)體化分析患者的情況，酌情使用。本研究受選擇偏倚和混雜因素影響，需要大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-03-01 本文編輯：許俊琴）