安春耀 張喜 李昌玲 寧魯寧 張芳 劉德山

摘要：目的運用Meta分析方法評價益氣補腎、活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）的臨床療效。方法檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、MEDLINE、ProQuest、PubMed等數(shù)據(jù)庫中運用益氣補腎活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機對照臨床試驗文獻，嚴格按照納入標準篩選合格研究，應(yīng)用stata120軟件進行Meta分析統(tǒng)計相關(guān)數(shù)據(jù)，獲得相對可靠的臨床治療證據(jù)。結(jié)果7篇文獻符合納入標準，共643例患者，Meta分析結(jié)果顯示：試驗組患者的總有效率[OR=153，95%CI（120，195），Z=348，P<001]，正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）[MD=420，95%CI（377，463），P<00001]，腓神經(jīng) MNCV[MD=212，95%CI（186，283），P<00001]，腓神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerves conduction velocity，SNCV）[MD=281，95%CI（248，314），P<00001]。結(jié)論益氣補腎、活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有一定的臨床療效，但目前研究質(zhì)量偏低，總體研究例數(shù)較少，仍需大數(shù)據(jù)、多中心的隨機雙盲臨床研究的進一步補充。

關(guān)鍵詞：益氣補腎；活血通絡(luò)；糖尿病；糖尿病周圍神經(jīng)病變；Meta分析

中圖分類號：R587文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2017）08-0015-06

[WT5HZ][JZ]Systematic Evaluation of Yiqi Bushen Huoxue Tongluo Method in the[JZ]Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

[WT5BZ][JZ]An Chun-yao1，ZHANG Xi2，LI Chang-ling2，NING Lu-ning1，ZHANG Fang1，LIU De-shan3

[WT5"BX][JZ]（1Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，China；2Shandong University，Jinan 250012，Shandong，China；[JZ]3Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，Shandong，China）

[WT5HZ]【Abstract】[WTBZ]Objective：To evaluate the clinical effect of Yiqi Bushen Huoxue Tongluo method in the treatment of diabetic peripheral neuropathy（DPN）by meta-analysisMethods：Randomized controlled clinical trial literature about diabetic peripheral neuropathy treated by Yiqi Bushen Huoxue Tongluo method was retrieved through CNKI，reference database of Journal of Chinese Biomedical Medicine，Wanfang Medical Science Network，conference database of Chinese Important Conference，Cochrane Library，MEDLINE，ProQues and PubMed，strictly in accordance with the inclusion criteria screening qualified research，and stata120 software was used for meta-analysis of statistical data to access to relatively reliable clinical treatment evidenceResults：Seven papers were accorded with the criteria in which there were 643 patientsThe Meta analysis showed the total effective rate of the patients in the trial group [OR=153，95% CI（120，195），Z=348，P<001]，the median（MD=220，95% CI（186，283），P<00001]，peroneal nerve MNCV [MD=212，95% CI（186，283），P<00001]，and nervus peronaeus sensory nerves conduction velocity（SNCV）[MD=281，95% CI（248，314），P<00001].Conclusion：Yiqi Bushen Huoxue Tongluo Method has certain clinical curative effect on the treatment of diabetic peripheral neuropathyHowever，the current research quality is low and the number of the overall study cases is smallLarge data，and multi-center randomized double-blind clinical study need further supplement

[WTHZ]【Key words】[WTBZ]Yiqi Bushen，Huoxue Tongluo，diabetes mellitus，diabetic peripheral neuropathy，meta-analysis

在DM的諸多大血管、微血管并發(fā)癥中，DPN是最常見的，治療也比較困難[1]。DPN在臨床上主要表現(xiàn)為麻木，燒灼，刺痛，頑固性疼痛等異常感覺[2]。DPN會引起神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢，繼而導(dǎo)致保護性感覺的喪失，腱鞘的損害，這些都會增加患者截肢的風險，影響患者的生活質(zhì)量[3-8]。通常認為DM遷延的病程、體內(nèi)不穩(wěn)定的高血糖是導(dǎo)致DPN的主要原因[9，10]。目前對于DPN的研究更加深入，其發(fā)病途徑主要包括多元醇途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）途徑、絲裂原活化蛋白激酶途徑、Na+/K+-ATPase 通路、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）途徑、環(huán)氧合酶-2（COX-2）途徑、炎癥信號通路等[11-16]。目前首要治療是嚴格控制血糖，西醫(yī)多采用對癥治療以及對各治病通路的干預(yù)作用，以緩解患者的不適，但效果均不佳。DPN在中醫(yī)學(xué)中屬消渴伴發(fā)痹癥、痿癥等范疇，當屬不通、不榮，消渴總癥屬陰虛燥熱，病久灶著下焦，陰陽兩虛，腎為陰陽之本，補腎當為首要；出現(xiàn)疼痛、麻木不仁等癥狀當屬濁邪阻絡(luò)，血瘀不行，營不榮四肢，出現(xiàn)痹癥、痿癥等并發(fā)癥，氣行則血行，血營四肢肌膚，不通、不榮得到緩解，由此，益氣補腎、活血通絡(luò)當可指導(dǎo)臨床治療DPN。經(jīng)文獻查閱發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)暫無運用益氣補腎、活血通絡(luò)法治療DPN的Meta分析。因此，本研究選用益氣補腎、活血通絡(luò)法干預(yù)DPN的文獻研究，旨在對用益氣補腎、活血通絡(luò)法干預(yù)DPN的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1資料與方法

11納入標準（1）所有評價益氣補腎、活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變隨機對照試驗都被納入。研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否應(yīng)用盲法；（2）所有DPN病例均符合WHO“糖尿病”診斷標準；患者有四肢末端感覺異常和（或）感覺障礙，膝、跟腱反射減弱或消失；神經(jīng)電生理檢查傳導(dǎo)速度減慢；排除導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的其他疾?。唬?）試驗干預(yù)包括以益氣補腎、活血通絡(luò)法應(yīng)用的治療，對照干預(yù)為西醫(yī)對癥治療和替代治療、空白對照、安慰劑；（4）結(jié)局評價指標包括臨床總體癥狀改善情況、糖尿病型周圍神經(jīng)病變評分、神經(jīng)傳導(dǎo)速度，以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

12排除標準（1）研究類型為隊列研究、橫斷面研究或病例對照研究設(shè)計；（2）雖然為臨床對照研究，但是分組缺乏隨機；（3）缺乏相關(guān)結(jié)局指標的研究結(jié)果；（4）文獻為綜述、評述、社論、病例報告、原始研究的延伸研究或非人群試驗；（5）治療總則非益氣補腎、活血通絡(luò)法；（6）重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻；（7）納入病例只限于特殊中醫(yī)證型。見圖1。

13檢索策略計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、MEDLINE、ProQuest、PubMed等數(shù)據(jù)庫。檢索范圍包括：主題或關(guān)鍵詞或摘要或全文。中文檢索詞為“益氣補腎”、“活血通絡(luò)”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病”，英文檢索詞為“Diabetic”，“peripheral neuropathy”，“yiqibushen”，“huoxuetongluo”，“DPN”。[HJ2.8mm]檢索年限從各個數(shù)據(jù)庫建庫日期到2017年2月10日，語種不限。同時手工檢索雜志刊登的相關(guān)文獻，檢索未發(fā)表的灰色文獻，對文獻進行質(zhì)量評價，納入應(yīng)用益氣補腎、活血通絡(luò)法治療DPN的合格文獻。

14方法學(xué)質(zhì)量評估采用Jadad 3項5分制方法對納入的資料進行質(zhì)量評價。（1）隨機：文中描述為隨機計1分，有具體的隨機分組方法計1分；（2）雙盲：文中描述為雙盲計1分，有具體的雙盲實施方法計1分；（3）退出和失訪：說明參與者退出情況得1分。1～2分為低質(zhì)量文獻，3～5 分為高質(zhì)量文獻。兩名評價人按照上述標準獨立評價，如有分歧，討論解決。討論意見仍不一致，則由第三方評論員決定。

15療效判斷標準顯效：自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)較前增加5m/s以上或者恢復(fù)正常；有效：自覺癥狀改善，神經(jīng)傳導(dǎo)較前增加小于5m/s；無效：癥狀沒有減輕甚至加重，神經(jīng)傳導(dǎo)較前無變化。顯效和總有效數(shù)據(jù)合并為總有效數(shù)據(jù)。

16資料信息提取用辦公軟件Excel表格管理和提取研究資料，資料提取項目包含：（1）第一作者和文獻發(fā)表年份；（2）試驗和對照措施的方法；（3）結(jié)局指標：總有效率，不良反應(yīng)，正中神經(jīng)、腓神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)的治療改善情況；（4）文獻的質(zhì)量評價和研究方法學(xué)質(zhì)量信息。

17統(tǒng)計學(xué)方法提取納入文獻的主要數(shù)據(jù)信息，采取雙人核查錄入的方式，stata120軟件進行Meta 分析。各研究間異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗（取α=005為檢驗水準），若各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若研究間存在異質(zhì)性，盡可能找出異質(zhì)性來源，如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果總有效率采用比值比（odds ratio，OR）表示，同時計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），發(fā)表性偏倚采用倒漏斗圖顯示。

2結(jié)果

21納入研究的基本特征共檢索出中文文獻205篇，英文文獻5篇，根據(jù)納入標準和排除標準，最終納入7篇中文RCT研究[17-23]（共643例患者）進行Meta分析。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。所有納入文獻對照組與試驗組均進行血糖控制、營養(yǎng)神經(jīng)（維生素B、彌可保等）的基礎(chǔ)治療，試驗組在此前提下加用益氣補腎、活血通絡(luò)法干預(yù)。納入研究的基本特征見表1。各研究均比較了對照組與試驗組的基線治療，顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入文獻均為低質(zhì)量文獻。其中2項研究[19，20]描述了具體隨機方法，均采用隨機數(shù)字表法。其余研究僅提及運用隨機方法，而為描述具體隨機方法。所有研究均未提及盲法及有無失訪或退出。其中正中神經(jīng)SNCV[19，20]，脛神經(jīng)MVCV[18，21]、SNCV[21]，尺神經(jīng)MNCV[19]、SNCV[19]涉及納入文獻數(shù)量偏少，沒有納入Meta分析。方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。[FL）]

22Meta分析結(jié)果

221總有效率所有納入RCT研究均對總有效率進行了報道，包括643例患者。對納入的RCT進行異質(zhì)性檢驗分析，結(jié)果顯示各個研究間具有同質(zhì)性（P=0918，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計分析。Meta分析結(jié)果顯示，2組療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=153，95%CI（120，195），Z=348，P<001]。說明益氣補腎、活血通絡(luò)法可以提高DPN的臨床治療的總有效率，見圖2。

[JZ][XC20170805.TIF][HT6H][JZ]圖22組總有效率分析[HT5SS]

222正中神經(jīng)MNCV共3項RCT[18，19，20]對正中神經(jīng)MNCV進行了報道，包括341例患者。對納入的RCT進行異質(zhì)性檢驗分析，結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P<0001，12=986%），但是各個試驗具有臨床同質(zhì)性（各組患者治療正中神經(jīng)MNCV情況基本一致），導(dǎo)致異質(zhì)性的具體原因不清楚，故采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，Meta分析結(jié)果顯示，2組患者療效有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=420，95%CI（377，463），P<00001]。說明益氣補腎、活血通絡(luò)法可以提高正中神經(jīng)MNCV，見圖3。

[JZ][XC20170806.TIF][HT6H][JZ]圖3正中神經(jīng)MNCV[HT5SS]

223腓神經(jīng)MNCV4項RCT[18，19，20，21]對腓神經(jīng)MNCV進行了報道，包括401例患者。對納入的RCT進行異質(zhì)性檢驗分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性（P<00001，I2=968%），但各個試驗具有臨床同質(zhì)性（各組患者治療腓神經(jīng)MNCV情況基本一致），導(dǎo)致異質(zhì)性的具體原因不清楚，采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，Meta分析結(jié)果顯示，2組患者療效具有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=212，95%CI（186，238），P<00001]。說明益氣補腎、活血通絡(luò)法可以提高腓神經(jīng)MNCV，見圖4。

[JZ][XC20170807.TIF][HT6H][JZ]圖4腓神經(jīng)MNCV[HT5SS]

224腓神經(jīng)SNCV3項RCT[19，20，21]對腓神經(jīng)SNCV進行了報道，包括365例患者。對納入的RCT進行異質(zhì)性檢驗分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性（P<00001，I2=987%），但各個試驗具有臨床同質(zhì)性（各組患者治療腓神經(jīng)SNCV情況基本一致），導(dǎo)致異質(zhì)性的具體原因不清楚，采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，Meta分析結(jié)果顯示，2組患者療效具有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=281，95%CI（248，314），P<00001]。說明益氣補腎、活血通絡(luò)法可以提高腓神經(jīng)SNCV，見圖5。

[JZ][XC20170808.TIF][HT6H][JZ]圖5腓神經(jīng)SNCV[HT5SS]

23發(fā)表偏倚選取所有納入的RCT的總有效率為指標進行“Begg”分析。漏斗圖分布均在區(qū)間范圍之內(nèi)，基本對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖6。

[JZ][XC20170809.TIF][HT6H][JZ]圖6發(fā)表偏倚[HT5SS]

3討論

DPN是DM患者體內(nèi)高血糖或波動性高血糖破壞大小血管，進而激活各種致病途徑引起，由此嚴格控制血糖是首要治療。研究顯示，DPN患者早期嚴格血糖控制，可延緩其疼痛不適感[24]。高血脂已被證明是DPN的獨立危險因素，通過降脂治療可以保護雪旺細胞的功能，改善血供[25，26]。目前的對癥治療藥物主要包括三環(huán)類抗抑郁藥（TCA），抗驚厥藥（普瑞巴林和加巴噴?。⑵愃幬?，曲馬多（弱阿片類藥物）等，但這也只能緩解癥狀卻不能延緩DPN的進展[27，28]。

《素問·通評虛實論》：“凡治消癉、仆擊、偏枯、痿厥，氣滿發(fā)逆，肥貴人，則膏粱之疾也。”由此引申出糖尿病的發(fā)病誘因，膏粱厚脂是源頭?！鹅`樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！比崛鮿t易致病。健康飲食，適時運動對于消渴的治療意義重大。糖尿病周圍神經(jīng)病變，在祖國醫(yī)學(xué)中屬于消渴并發(fā)痹癥、痿癥等范疇，多為病情遷延日久，本虛標實，肝腎虧損，血脈凝滯，脈管不通，四肢不榮所致疼痛、麻木不仁等異常感覺，如若病情不能得到很好的控制，四肢肌肉不能得到濡養(yǎng)，營衛(wèi)無源，潰爛病重。由此筆者認為，益氣補腎、活血通絡(luò)大法，本則灌溉肝腎枯涸之源，標則活血通絡(luò)，有生有行，四肢榮潤，既通亦榮，方可緩解痛、麻、木等諸多不適感，并可進一步防治它病。

Meta分析表明：所有DPN病例在控制血糖的基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，加以運用益氣補腎、活血通絡(luò)法，在總有效率、正中神經(jīng)（運動神經(jīng)）、腓神經(jīng)（運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)）速度改善上均有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組均優(yōu)于對照組，納入的7篇RCT中，無文獻述及不良反應(yīng)、失訪或退出、盲法，僅有2篇文獻提及隨機化隱藏方法，Jadad評分均為低質(zhì)量研究?；颊呖倶颖玖科?，對各項結(jié)局指標進行分析時，不同RCT結(jié)果類目不同，這可能都會導(dǎo)致各種偏倚的產(chǎn)生。

綜上所述，運用益氣補腎、活血通絡(luò)法治療DPN有較明顯療效，可以作為臨床治療DPN的參考。本文納入文獻質(zhì)量普遍偏低，且各研究針對DPN的治療評價也不盡相同，總體研究病例數(shù)較少，對整體評價的效度有一定干預(yù)作用。這還需要大數(shù)據(jù)臨床隨機對照多中心雙盲試驗進一步佐證。[KH*1D]

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