劉洪娜，蘇少慧，胡義亭，王玉珍

(1.河北醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院， 河北 石家莊 050000；2.河北省人民醫(yī)院 消化內(nèi)一科， 河北 石家莊 050051)

·論著·

功能性消化不良患者抑郁狀態(tài)與血清白介素6水平的相關(guān)性

劉洪娜1，2，蘇少慧1，2，胡義亭2，王玉珍2

(1.河北醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院， 河北 石家莊 050000；2.河北省人民醫(yī)院 消化內(nèi)一科， 河北 石家莊 050051)

目的 探討精神心理因素引起血清白細(xì)胞介素6 (IL-6)水平變化及導(dǎo)致消化不良癥狀的可能機(jī)制。方法 選取漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分為輕中度抑郁(≥8且≤35分)的48例功能性消化不良(FD)患者為病例組，同期HAMD評(píng)分顯示沒有抑郁癥狀(<8分)的40例FD患者為對(duì)照組。測(cè)定所有患者血清IL-6水平，進(jìn)行消化不良癥狀評(píng)分。結(jié)果 病例組血清IL-6水平、消化不良癥狀評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)；血清IL-6水平與HAMD評(píng)分、消化不良癥狀評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.01)；消化不良癥狀評(píng)分與HAMD評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.01)。結(jié)論 精神心理因素在FD發(fā)病過程中起重要作用，患者抑郁程度越重，其血清IL-6水平越高，消化不良癥狀也越重。

消化不良；抑郁癥；白細(xì)胞介素6

功能性消化不良(FD)是指起源于胃、十二指腸區(qū)域，具有上腹痛、上腹脹、早飽、惡心等癥狀，但缺乏任何引起上述癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝疾病的一組臨床綜合征。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，歐美國(guó)家中FD人群發(fā)病率達(dá)19%～41%，平均32%；國(guó)內(nèi)為18%～45%，約占胃腸病?？崎T診的50%[1]。以往研究認(rèn)為其發(fā)病與胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感性、胃酸分泌過多、幽門螺桿菌感染、遺傳易感性等因素相關(guān)，近年來隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)療模式的發(fā)展，精神心理因素及腦腸軸功能失調(diào)、細(xì)胞因子等因素與FD發(fā)病的關(guān)系備受關(guān)注[2]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)FD患者中抑郁癥的發(fā)生率可高達(dá)57.0%～70.0%[3]。抑郁癥患者經(jīng)常以軀體癥狀，尤其是腹部不適、反酸燒心等胃腸道癥狀為主訴就診于綜合科室[4]。研究顯示細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一[5]，血清白細(xì)胞介素6(IL-6)為促炎細(xì)胞因子，與抑郁癥、胃腸功能有一定的相關(guān)性。然而，國(guó)內(nèi)外對(duì)合并抑郁的FD患者IL-6水平變化相關(guān)報(bào)道較為少見。本研究通過對(duì)FD患者進(jìn)行漢密頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分，檢測(cè)血清IL-6水平，探討精神心理因素在FD發(fā)病過程中的作用以及伴抑郁的FD患者血清IL-6水平變化導(dǎo)致消化不良癥狀的可能機(jī)制及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2016年1-6月河北省人民醫(yī)院消化科門診及住院部FD患者88例，進(jìn)行HAMD量表評(píng)分，HAMD評(píng)分≥8且≤35分的FD患者為病例組，共48例，其中男11例，女37例。年齡(59.02±8.96)歲，體重指數(shù)(BIM)(23.50±2.58)kg/m2；HAMD評(píng)分<8分的FD患者為對(duì)照組，共40例，其中男12例，女28例。年齡(59.20±8.52)歲，BMI(23.40±2.44)kg/m2，兩組性別、年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者符合羅馬Ⅲ關(guān)于FD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①含有以下癥狀的一種或多種：上腹痛、上腹燒灼感、餐后飽脹和早飽；②呈持續(xù)反復(fù)發(fā)作的慢性過程：病程超過6個(gè)月，且近3個(gè)月癥狀持續(xù)(3個(gè)月內(nèi)每個(gè)月癥狀持續(xù)大于3天)；③以上癥狀在排便后仍不能緩解；④排除可以解釋的代謝性、系統(tǒng)性及器質(zhì)性病變。(2)符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)神經(jīng)癥中軀體形式障礙之胃腸紊亂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)經(jīng)胃鏡檢查除外胃炎伴糜爛、潰瘍、腫瘤等器質(zhì)性病變。(4)近期查血、尿、便3大常規(guī)、生化全項(xiàng)、腹部超聲結(jié)果正常者。(5)所有研究對(duì)象入組之前需簽署知情同意書，能夠配合完成HAMD量表及消化不良癥狀評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有心、腦、腎、肝膽脾等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者，如高血壓、糖尿病、肝炎、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等。(2)其他嚴(yán)重精神心理疾病，近期服用抗抑郁藥者。(3)妊娠期或哺乳期患者。(4)腹部手術(shù)史。(5)合并腸易激綜合征者。

1.3HAMD評(píng)分HAMD評(píng)分總分<8分：正常，沒有抑郁癥狀；總分8～20分：輕度抑郁；總分21～35分：中度抑郁；總分>35分：嚴(yán)重抑郁。

1.4IL-6水平檢測(cè) 所有患者均空腹8～10小時(shí)，于清晨抽取靜脈血5ml，收集于真空管，室溫靜置1～2小時(shí)后，3 000rm，離心15分鐘，取上清，分裝保存于-80 ℃冰箱備用，檢測(cè)IL-6水平。

1.5 消化不良癥狀評(píng)分 對(duì)所有患者進(jìn)行消化不良癥狀評(píng)分。主要癥狀包括餐后飽脹感、早飽感、上腹疼痛、食欲減退、噯氣。并以下列標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分：0分：無癥狀；1分 ：輕度，需稍加注意才感到癥狀，不影響日常生活 ；2分：中度，可自覺癥狀，尚不影響日常生活；3分：重度，經(jīng)常發(fā)生，影響日常生活和工作。各項(xiàng)癥狀積分總和即為該患者的癥狀評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1 血清IL-6、HAMD評(píng)分、消化不良癥狀評(píng)分 病例組血清IL-6水平、HAMD評(píng)分、消化不良癥狀評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組血清IL-6、HAMD評(píng)分、消化不良癥狀評(píng)分比較

2.2 相關(guān)分析 病例組血清IL-6水平與HAMD評(píng)分、消化不良癥狀評(píng)分呈正相關(guān)；消化不良癥狀評(píng)分與HAMD評(píng)分呈正相關(guān)。見表2；圖1～3。

表2 血清IL-6與消化不良癥狀評(píng)分、HAMD評(píng)分相關(guān)分析

圖1 血清IL-6與HAMD評(píng)分相關(guān)分析

圖2 血清IL-6與消化不良癥狀評(píng)分相關(guān)分析

圖3 消化不良癥狀評(píng)分與HAMD評(píng)分相關(guān)分析

3 討 論

早在1884年Stiller曾提出“心因性消化不良”的概念，指出胃部不適患者中60%～70%可能存在“神經(jīng)/心因性消化不良”[7]。FD是臨床上的多發(fā)病、常見病，目前機(jī)制尚不清楚，其癥狀與胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感性相關(guān)，然而大部分患者應(yīng)用促胃腸動(dòng)力藥和抑酸藥治療效果欠佳，尤其是對(duì)一些病情較重且反復(fù)的患者療效甚微[8]。壓力和抑郁與各種消化疾病相關(guān)，可能是功能性消化不良、腸易激綜合癥及胃癌的誘發(fā)因素[9]。2016年，羅馬委員會(huì)在消化疾病周上提出了FD的新診斷標(biāo)準(zhǔn)-羅馬Ⅳ，認(rèn)為FD不應(yīng)被視為單一的功能障礙，強(qiáng)調(diào)了腦和內(nèi)臟的緊密聯(lián)系并指出腦腸軸的重要性[10]。由此可見FD不單是一種胃腸動(dòng)力障礙性疾病，而是一種與精神心理因素密切相關(guān)的心身疾病[4]。

研究顯示，F(xiàn)D患者中有抑郁情緒的占42%。FD的臨床表現(xiàn)可能是抑郁癥患者的軀體化表現(xiàn)[11]。本研究顯示，HAMD評(píng)分為輕中度抑郁的FD患者的消化不良癥狀評(píng)分與HAMD評(píng)分呈正相關(guān)，表明心理因素參與了FD的發(fā)生，心理測(cè)評(píng)可以一定程度上反映患者消化不良癥狀的嚴(yán)重程度，此結(jié)果與當(dāng)前文獻(xiàn)報(bào)道一致?，F(xiàn)階段，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，Maes等[12]及Farré等[13]曾提出“抑郁癥的炎癥反應(yīng)假說”，認(rèn)為抑郁癥是一種神經(jīng)免疫紊亂性疾病。越來越多證據(jù)表明，抑郁癥與免疫激活和炎癥反應(yīng)存在一定的相關(guān)性，細(xì)胞因子作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)，在抑郁癥的致病過程中具有重要作用[14-15]。有人提出環(huán)境因素，尤其是壓力，可以使中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境發(fā)生改變，釋放的促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致慢性神經(jīng)炎癥，影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和神經(jīng)再生，進(jìn)而影響抑郁狀態(tài)[16]。薈萃分析得出結(jié)論：外周血IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(CRP)是抑郁癥患者最可靠的炎性生物標(biāo)記物[17]。

胃腸道系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)和分泌受中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)共同支配，易受到內(nèi)外環(huán)境刺激的影響，是與精神心理相關(guān)性最強(qiáng)的系統(tǒng)。胃腸道的功能狀態(tài)與精神心理狀態(tài)關(guān)系密切[18]。腦腸軸將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)連接起來，形成雙向環(huán)路，對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)及功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[19]。精神心理應(yīng)激可破壞邊緣系統(tǒng)與下丘腦間的平衡，通過腦腸軸影響胃腸道功能及黏膜屏障完整性，同時(shí)患者胃腸道改變可反饋至大腦，對(duì)患者精神心理產(chǎn)生反向作用[20]。神經(jīng)胃腸病學(xué)的發(fā)展揭示出精神心理因素、腦腸軸紊亂、消化道黏膜低度炎癥與細(xì)胞因子在FD中起作用。心理應(yīng)激通過大腦邊緣系統(tǒng)和下丘腦使自主神經(jīng)功能發(fā)生改變，激發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫功能失調(diào)[21]。由于下丘腦-垂體-腎上腺軸對(duì)內(nèi)外環(huán)境刺激的高反應(yīng)性，皮質(zhì)激素合成增加，細(xì)胞因子水平升高，使機(jī)體處于“警戒”狀態(tài)，誘發(fā)消化道發(fā)生低度黏膜炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，造成黏膜屏障功能受損，誘導(dǎo)腸神經(jīng)系統(tǒng)重塑，導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)障礙和內(nèi)臟高敏感性[22-23]。此外，肥大細(xì)胞參與了應(yīng)激對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的影響[20]，心理應(yīng)激可改變胃腸道免疫力， 特別是肥大細(xì)胞激活， 釋放的5羥色胺、IL-6、組胺、白三烯等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)臟感覺異常。綜上所述，我們推測(cè)免疫細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)可介導(dǎo)胃腸動(dòng)力改變和內(nèi)臟敏感性增高[24]。

細(xì)胞因子不但在免疫炎癥反應(yīng)中起重要作用，而且具有廣泛的生物學(xué)功能，如同神經(jīng)遞質(zhì)和激素，是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)間相互作用的重要物質(zhì)，參與機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及疾病的發(fā)生[25]。由炎性細(xì)胞釋放的炎癥因子可作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)、腸道平滑肌和Cajal間質(zhì)細(xì)胞，影響胃腸道動(dòng)力和內(nèi)臟敏感性，導(dǎo)致消化不良[26]。研究顯示FD患者的胃排空延遲與細(xì)胞因子釋放有關(guān)[27]。IL-6是一種影響腎上腺應(yīng)激反應(yīng)和胃蠕動(dòng)的非特異性炎性細(xì)胞因子，薈萃分析證實(shí)IL-6已成為抑郁癥有效的生物學(xué)標(biāo)志物，可反映抑郁嚴(yán)重程度[17]。IL-6分泌增加激活炎癥過程是抑郁癥潛在的病理基礎(chǔ)。當(dāng)人群暴露于各種抑郁相關(guān)的壓力環(huán)境時(shí)，如童年虐待、低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、消極的人際交往或父母離世等，IL-6水平會(huì)明顯升高。與抑郁癥的情感表現(xiàn)相比，IL-6可能與軀體癥狀的發(fā)展更相關(guān)。雖然IL-6通常被描述為一個(gè)促炎細(xì)胞因子，但更準(zhǔn)確地應(yīng)稱為一個(gè)炎癥應(yīng)答細(xì)胞因子，IL-6的增多引起下丘腦-垂體-腎上腺軸及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，誘發(fā)消化道黏膜的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，激活胃腸道黏膜下層的神經(jīng)元，導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)及分泌紊亂[28]；也可使外周的感受器閾值變低，導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性，進(jìn)而引起消化道癥狀。高宏[29]研究顯示，F(xiàn)D患者IL-6水平明顯高于體檢健康者，表明IL-6可能是引起FD的一大誘因，在FD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。本研究中伴抑郁的FD患者血清IL-6水平顯著高于無抑郁的FD患者，IL-6水平與HAMD評(píng)分、消化不良癥狀評(píng)分呈正相關(guān)，推測(cè)IL-6不僅參與FD的發(fā)生，也可能與FD病情變化相關(guān)。抑郁可使IL-6水平進(jìn)一步升高，加重消化不良癥狀，F(xiàn)D患者可能是由于精神心理因素引起的高血清IL-6水平導(dǎo)致消化不良癥狀。抑郁程度越重的患者，機(jī)體血清IL-6水平越高，IL-6作為神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的中間介質(zhì)，使胃腸蠕動(dòng)、腺體分泌功能減弱，內(nèi)臟的敏感性增高，出現(xiàn)消化不良癥狀。

總之，F(xiàn)D的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且多樣，精神心理因素在FD的發(fā)病中起重要作用。臨床醫(yī)生應(yīng)注意識(shí)別精神心理障礙，在給予常規(guī)治療同時(shí)，注重精神心理治療，包括認(rèn)知行為治療、心理疏導(dǎo)及抗焦慮、抑郁藥物治療等。采用心身結(jié)合的治療方法，改善患者消化不良癥狀和不良情緒[30]。今后可通過增加樣本，增加縱向研究，進(jìn)一步探討腦腸軸、血清IL-6在FD發(fā)病過程中的作用及相關(guān)機(jī)制。

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Relationshipbetweenfunctionaldyspepsiawithdepressionandseruminterleukin6level

LiuHongna1，2，SuShaohui1，2，HuYiting2，WangYuzhen2

1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China; 2.DepartmentofGastroenterology，HebeiGeneralHospital，Shijiazhuang050051，China

SuShaohui，Email:13613116257@163.com

ObjectiveToexplorethepossiblemechanismandclinicalsignificanceofseruminterleukin6 (IL-6)levelandthedigestivesymptomsinpatientscausedbythementalfactors.MethodsTotally48functionaldyspepsia(FD)patientswithHamiltonDepressionScale(HAMD)formild-to-moderatedepression(HAMD8points≤scores≤35points)wereselectedasthecasegroup.Meanwhile， 40FDpatientswithnodepressionsymptom(HAMDscores<8points)inthesameperiodwereselectedasthecontrolgroup.TheserumIL-6intwogroupsweremeasuredandtheindigestionsymptomwasscoredinthecasegroup.ResultsTheserumlevelofIL-6incasegroupwassignificantlyhigherthanthatofcontrolgroup(P<0.05).TheHAMDscoresandtheindigestionsymptomscoresincasegroupweresignificantlyhigherthanthoseofcontrolgroup(P<0.05).TheserumlevelofIL-6andHAMDscoreswerepositivelycorrelated(P<0.01).TheserumlevelofIL-6andtheindigestionsymptomscoreswerepositivelycorrelated(P<0.01).TheindigestionsymptomscoresandHAMDscoreswerepositivelycorrelatedincasegroup(P<0.01).ConclusionThementalfactorsplayimportantroleinthepathogenesisofFD.Themoredepressedpatientsare，thehighertheirserumIL-6are，andthemoreseveretheirdyspepticsymptomsare.

dyspepsia;depression;interleukin6

蘇少慧，Email: 13613116257@163.com

R

A

1004-583X(2017)08-0699-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.013

2017-04-24 編輯:王秋紅