HIV-1整合酶抑制劑研究進(jìn)展

艾滋病，又稱獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的全身性免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p壞為特征的傳染性疾病。自 1981年美國報(bào)道首例艾滋病病例以來[1]，其不斷向世界各地蔓延并在全球范圍內(nèi)肆虐流行，給人類的生命健康和社會(huì)發(fā)展造成了十分嚴(yán)重的危害，已引起各國政府和社會(huì)的普遍關(guān)注。我國整體上屬于 HIV 低流行國家，但局部地區(qū)呈高發(fā)流行[2-3]。截至 2015年 10月底，全國報(bào)告存活的艾滋病病毒感染者和病人共57.5 萬例，死亡 17.7 萬人。

1 HIV 病原學(xué)和流行病學(xué)

1.1 HIV 的病原學(xué)

1983年，法國巴斯德研究所科學(xué)家 Lue Mont Lagnier等首先發(fā)現(xiàn)艾滋病是由一種被稱為 HIV 的病毒所引起的[4-5]。次年，這一研究結(jié)果被美國科學(xué)家 Gallo 等證實(shí)[6-9]。

HIV 屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬[10]，為單股正鏈 RNA病毒。該病毒呈球形，直徑為 100～120 nm，內(nèi)含兩個(gè)單鏈病毒 RNA 基因組和病毒逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶。病毒外層囊膜系雙層脂質(zhì)膜，嵌有 gp120 和 gp41 兩種糖蛋白。囊膜內(nèi)層為 p17 蛋白構(gòu)成的殼，其內(nèi)還有核心蛋白 p24 包裹的 RNA，如圖 1 所示[11]。

圖1 HIV 病毒結(jié)構(gòu)示意圖

1.2 HIV 的生命周期

HIV 病毒自身不能復(fù)制，必須侵入宿主細(xì)胞后才能進(jìn)行復(fù)制。HIV 在血液中的半衰期小于 6 h，但進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生 1010～1012病毒顆粒，每年大約可繁殖 140 代。HIV 的復(fù)制過程分為 7 個(gè)步驟[12]：首先是病毒對宿主細(xì)胞的依附，進(jìn)攻宿主細(xì)胞；HIV 選擇性地感染人體免疫系統(tǒng)中帶有 CD4 受體的細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等（這是由于病毒表面糖蛋白 gpl20 和 gp4l 能特異性識(shí)別細(xì)胞表面的 CD4 受體）；然后病毒表面的糖蛋白發(fā)生構(gòu)象變化后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合進(jìn)入細(xì)胞；單鏈病毒RNA 在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄合成雙鏈 DNA；雙鏈病毒 DNA 在整合酶的作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并轉(zhuǎn)錄病毒RNA；之后進(jìn)行蛋白質(zhì)的表達(dá)合成長鏈蛋白；最后 RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)合成新病毒，成熟后溢出細(xì)胞，進(jìn)而轉(zhuǎn)攻其他細(xì)胞。

1.3 HIV 的流行病學(xué)特征

HIV 是目前已知分化、變異程度最高的病毒，根據(jù)血清學(xué)反應(yīng)、基因序列差異和地理分布特征，可分為兩個(gè)亞型：HIV-1 和 HIV-2，兩者都來自非洲中西部，并從靈長類動(dòng)物傳播到人類。前者可能是從黑猩猩的猴免疫缺陷病毒跨種感染進(jìn)化而來；后者可能是從幾內(nèi)亞比紹的烏黑白眉猴的另一種猴免疫缺陷病毒跨種感染而來[13]。HIV-1 是引起艾滋病全球流行的病原體，在感染人數(shù)上占 95% 的絕對優(yōu)勢；HIV-2 主要局限在非洲中部和西部的一些地區(qū)，感染人數(shù)不超過總數(shù)的 20%[14-15]。

自 1985年我國首次發(fā)現(xiàn) HIV 感染者以來，各地開始呈現(xiàn)艾滋病流行態(tài)勢。艾滋病在我國傳染病防治法中被列為乙類傳染病，屬于性傳播疾病。目前我國 HIV-1 主要的流行毒株之一是 HIV-1 CRF-BC 重組亞型，包含我國特有的HIV-1 毒株 CRF07-BC 和 CRF08-BC[16]。

2 HIV-1 整合酶抑制劑

2.1 整合酶的結(jié)構(gòu)功能

逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）、蛋白酶（PR）和整合酶（IN）是 HIV病毒基因在復(fù)制過程中的 3 個(gè)關(guān)鍵酶[17]。HIV-1 整合酶為病毒所特有，相對分子質(zhì)量為 32 kD，由病毒的 3' 端 pol基因編碼含有 288 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，分為 3 個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：鋅結(jié)合 N 端區(qū)域、催化核心區(qū)域和 DNA 結(jié)合 C 端區(qū)域[18]。其中 N 端區(qū)域由第 1～49 位氨基酸組成，形成HHCC 基序，能與鋅離子形成鋅指結(jié)構(gòu)，對酶與病毒 DNA穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用；催化核心區(qū)域由第 50～212 位氨基酸組成，其中 Asp64、Asp116、Glu152 為酶的活性中心，形成 DDE 結(jié)構(gòu)，可結(jié)合 1～2個(gè)金屬陽離子；C 端區(qū)域由第 213～288 位氨基酸組成，是與 DNA 非特異性結(jié)合的區(qū)域（圖 2）[19]。其中催化核心區(qū)域晶體結(jié)構(gòu)已有文獻(xiàn)報(bào)道（圖 3）[20]。

圖2 整合酶功能結(jié)構(gòu)域示意圖

整合酶催化病毒 DNA 與宿主 DNA 的整合過程包括兩個(gè)步驟：3' 端切除反應(yīng)和鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)。整合酶與病毒雙鏈 DNA 形成復(fù)合物，在 3' 末端各切掉兩個(gè)核苷酸，暴露出 3' 末端的羥基，之后含有 HIV-1 遺傳信息的雙鏈 DNA被運(yùn)送到宿主細(xì)胞核內(nèi)，整合酶切割宿主細(xì)胞 DNA 的5' 端產(chǎn)生交錯(cuò)切口，將病毒 DNA 的 3' 端與宿主 DNA 的5' 端以共價(jià)鍵連接，由此在整合酶的作用下將病毒基因插入到宿主染色體中，完成整合過程。

2.2 HIV-1 整合酶抑制劑研究進(jìn)展

由于 HIV-1 整合酶為病毒所特有，因此整合酶成為抗HIV 藥物研發(fā)的理想靶點(diǎn)[21]。自第一個(gè) HIV-1 整合酶抑制劑雷特格韋（1）[22]于 2007年被美國 FDA 批準(zhǔn)上市以來，抗艾滋病藥物領(lǐng)域有了新的突破，關(guān)于 HIV-1 整合酶的研究風(fēng)起云涌。HIV-1 鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)抑制劑（HIV-1 INSTIs）是目前研究最多的整合酶抑制劑，埃替格韋（2）[23]、度魯特韋（3）[24]也被 FDA 批準(zhǔn)上市，S/GSK1265744（4）進(jìn)入II 期臨床研究[25]（圖 4）。

其他在研的 HIV-1 整合酶抑制劑根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)可分為以下十種類型[26]：

2.2.1β-二酮酸類整合酶抑制劑β-二酮酸類化合物（圖 5）具有整合酶轉(zhuǎn)移反應(yīng)抑制活性，且具有較強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)抗病毒活性。二酮酸結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是產(chǎn)生酶抑制活性的關(guān)鍵藥效基團(tuán)，而芳香基團(tuán)主要是改善化合物的藥效性質(zhì)和選擇性[27]。日本 Shionogi 公司合成化合物 5-CITEP（5），并得到了 HIV-1 整合酶與抑制劑復(fù)合物的 X 射線衍射晶體結(jié)構(gòu)[28]。Merk 公司通過高通量篩選組合化合物庫的方法得到兩個(gè)小分子化合物 L-731988（6）和 L-708906（7），對鏈轉(zhuǎn)移的 IC50分別為 80 和 150 nmol/L，且細(xì)胞內(nèi)的抗 HIV 活性也很高[29]。第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的 HIV 整合酶抑制劑 S-1360（8）是利用生物電子等排原理用含氧雜環(huán)取代芳香環(huán)，三氮唑基團(tuán)來取代羧基得到的，其體外抑制整合酶活性的 IC50為 20 nmol/L，細(xì)胞毒性 CC50為12 μmol/L，但在 II 期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，S-1360 三氮唑基團(tuán)在人體內(nèi)的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物不穩(wěn)定而產(chǎn)生毒性，于 2003年終止臨床試驗(yàn)[30]。

圖3 整合酶核心區(qū)域晶體結(jié)構(gòu)示意圖

此外，武燕彬等[31]設(shè)計(jì)合成了 6 個(gè)雙二酮酸類化合物，并探討此類化合物抑制 HIV-1 整合酶活性的構(gòu)效關(guān)系。雙二酮酸對 HIV-1 整合酶的活性均小于 20 μg/ml，雙二酮酸之間距離大則對 3' 端切除反應(yīng)（3P）的抑制活性差，推斷 3P 活性受兩個(gè)二酮酸距離影響較大，化合物對 HIV-1整合酶的抑制活性主要表現(xiàn)為鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)（ST）的活性。

圖4 已上市和進(jìn)入臨床研究的主要 HIV-1 整合酶抑制劑

圖5 β-二酮酸類整合酶抑制劑

圖6 1,6-二氮雜萘、喹諾酮酸及其衍生物類整合酶抑制劑

2.2.2 1,6-二氮雜萘、喹諾酮酸及其衍生物類整合酶抑制劑 由于β-二酮酸類化合物結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，化學(xué)家考慮將β-二酮酸用 1,6-二氮雜萘結(jié)構(gòu)替代，目前已合成多個(gè)此類化合物（圖 6）。這些化合物改善了抗病毒活性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，提高了口服生物利用度。其中化合物（9）具有很好的抑制活性，其抑制鏈轉(zhuǎn)移活性 IC50值為 0.01 μmol/L，抗病毒活性 IC95為（0.39 ± 0.16）μmol/L?；衔?L-870810（10）和 L-870812（11）對鏈轉(zhuǎn)移的 IC50分別為 15 和40 nmol/L[27]，但長期大劑量使用易產(chǎn)生肝毒性和腎毒性。

根據(jù)電子等排體原理，Sato等[32]將β-二酮酸結(jié)構(gòu)替換為喹諾酮酸結(jié)構(gòu)，其 IC50值為 7.2 nmol/L，既保持了很好的活性，代謝過程又優(yōu)于β-二酮酸類整合酶抑制劑，目前埃替格韋（2）已被 FDA 批準(zhǔn)上市。

通過分析埃替格韋等喹諾酮酸類構(gòu)效關(guān)系，Billamboz等[33]合成了一系列 2-羥基-1,3-二氧代-2H,4H-異喹啉-4-酰胺類化合物，其中化合物（12）同時(shí)具有 3' 端切除反應(yīng)和鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)抑制活性，其 IC50和 EC50分別為 0.056 μmol/L和 2.34 μmol/L，有望成為新一代的 HIV-1 整合酶抑制劑。

2.2.3 嘧啶酮類整合酶抑制劑 2007年被美國 FDA 批準(zhǔn)的雷特格韋（1）是首個(gè)上市的 HIV-1 整合酶抑制劑，屬于嘧啶酮類。它具有良好的理化性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，IC50濃度在納摩爾級(jí)，可以與其他抗艾滋病藥物合用[22]，開辟了抗艾滋病藥物研究的新領(lǐng)域。Merck 公司以嘧啶二酮化合物為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到了抗 HIV 活性增強(qiáng)的一些化合物，其中化合物（13）在 50% 人類血清中IC95值為 10 nmol/L[34]。Gu 等[35]設(shè)計(jì)合成了一系列嘧啶酮類化合物，其中化合物（14）和（15）對野生型 HIV-1病毒具有很好的抑制活性，EC50值分別為 2.6 nmol/L 和3.0 nmol/L，且選擇指數(shù)均大于 1000（圖 7）。

2.2.4 硫氮硫扎平類整合酶抑制劑 Neamati 等[36]合成了一系列硫氮硫扎平類整合酶抑制劑（圖 8），此類化合物作用于 HIV-1 整合酶的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)步驟，具有一定的抑制活性。構(gòu)效關(guān)系研究表明，萘環(huán)的引入能夠提高化合物的抑制活性，意味著蛋白酶的活性疏水口袋可能與芳香體系相匹配。氫鍵的引入對化合物的活性沒有明顯的改變作用。化合物（16）、（17）、（18）的 IC50值分別為（58 ± 15）、52 和（40 ± 10）μmol/L。

2.2.5 多羥基整合酶抑制劑 研究顯示，黃酮及黃酮烷類等多羥基化合物具有 HIV-1 整合酶抑制活性，當(dāng)羥基被取代時(shí)，活性消失。Mekouar 等[37]根據(jù)這一思路設(shè)計(jì)合成了一系列苯乙烯基喹啉類化合物（SQLs）。這類化合物作用于HIV-1 整合酶的催化核心區(qū)域，與金屬陽離子產(chǎn)生螯合作用，顯示了極強(qiáng)的體外 HIV-1 整合酶抑制活性，且在濃度達(dá)到 100 μmol/L 時(shí)也無細(xì)胞毒性，一些化合物的 IC50值甚至達(dá)到了亞微摩爾級(jí)，其中喹啉環(huán) 7 位游離羥基是保持活性的必需基團(tuán)。

此外，Yang 等[38]還合成了一類哌嗪類多羥基化合物（圖 9），均顯示了一定的抑制活性，此類化合物作用于整合酶的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)階段，研究顯示與酰胺鍵相連的芳環(huán)上有三羥基取代的化合物具有良好的抑制活性，而二羥基取代化合物幾乎無抑制活性，如化合物（19）的 IC50為12.8 μmol/L，而化合物（20）的 IC50＞ 100 μmol/L。

2.2.6 偕二砜類整合酶抑制劑 根據(jù)菊苣酸（21）的結(jié)構(gòu)，Meadows 等[39-40]設(shè)計(jì)了一類電中性的偕二砜類化合物（圖 10），大部分顯示了良好的 HIV-1 整合酶抑制活性。研究結(jié)果顯示，吸電子取代基會(huì)導(dǎo)致抗病毒活性和細(xì)胞毒性同時(shí)提高，給電子取代基能夠顯著降低細(xì)胞毒性，但同時(shí)也失去抗病毒活性。其中化合物（22）的 IC50值為（33 ±3）μmol/L，而化合物（23）的 IC50＞ 100 μmol/L。

2.2.7 苯磺酰胺類整合酶抑制劑 Nicklaus 等[41]根據(jù)具有 HIV-1 整合酶抑制活性的咖啡酸苯乙基酯（24）設(shè)計(jì)了虛擬的三點(diǎn)藥效團(tuán)模型，根據(jù)該藥效團(tuán)模型篩選出 267 個(gè)化合物，對其中 60 個(gè)化合物進(jìn)行體外 HIV-1 蛋白酶抑制活性的篩選，發(fā)現(xiàn)有 19 個(gè)化合物在微摩爾濃度水平下具有同時(shí)抑制 3' 端切除反應(yīng)和鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性，其中含有苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，如化合物（25）具有顯著的 HIV-1 整合酶抑制活性（圖 11）。

圖7 嘧啶酮類整合酶抑制劑

圖8 硫氮硫扎平類整合酶抑制劑

圖9 多羥基整合酶抑制劑

圖10 偕二砜類整合酶抑制劑

圖11 苯磺酰胺類整合酶抑制劑

2.2.8 香豆素整合酶抑制劑 Mazumder 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，含有 4 個(gè) 4-羥基香豆素片段的化合物 NSC158393（26）（圖 12）具有抗病毒和抑制 HIV-1 整合酶的性質(zhì)。在微摩爾濃度水平時(shí)具有 3' 端切除的抑制活性和抑制鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性，此外還發(fā)現(xiàn)該類化合物具有 HIV-1 蛋白酶抑制活性。通過評(píng)價(jià) NSC158393 及其類似物發(fā)現(xiàn)羥基和羰基是藥效團(tuán)的必需結(jié)構(gòu)。羥基香豆素有望發(fā)展成為同時(shí)具有HIV-1 整合酶和蛋白酶抑制活性的一類新型先導(dǎo)化合物。

圖12 香豆素整合酶抑制劑

2.2.9 水楊酰肼類整合酶抑制劑 化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一類具有HIV-1 整合酶抑制活性的水楊酰肼類化合物[43]，并設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)化合物（圖 13），其中化合物（27）、（28）、（29）、（30）的 IC50值分別為 8.2、4.4、0.053、0.062 μmol/L。研究發(fā)現(xiàn)，水楊基片段上的羥基是活性必需基團(tuán)，當(dāng)用氨基、鹵素、羧基、醚等取代時(shí)將導(dǎo)致活性完全喪失；此外對分子結(jié)構(gòu)中其他片段的修飾也會(huì)影響化合物的活性。

2.2.10 其他類型整合酶抑制劑 de Soultrait 等[44]從真菌發(fā)酵液中分離得到由芳香氨基酸組成的雙環(huán)六肽化合物Complestatin（31、32）同時(shí)具有 3' 端切除和鏈轉(zhuǎn)移抑制活性。Hadi 等[45]合成了一系列吡唑啉酮結(jié)構(gòu)化合物，其中化合物（33）具有良好的抑制整合酶鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性，其IC50為（3 ± 0.4）μmol/L，為新型 HIV-1 整合酶抑制劑的研發(fā)提供了豐富的信息和思路（圖 14）。

2.3 整合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶雙靶點(diǎn)抑制劑

近年來，系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展使多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)成為當(dāng)前研究的前沿領(lǐng)域，并設(shè)計(jì)合成了一系列整合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶（IN/RT）雙靶點(diǎn) HIV-1 抑制劑[46]（圖 15）。

圖13 水楊酰肼類整合酶抑制劑

圖14 其他類型整合酶抑制劑

圖15 整合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶雙靶點(diǎn)抑制劑

HIV-1 整合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶核糖核酸 H 域（RNase H）均是 HIV 治療的靶點(diǎn)，據(jù)此，Cuzzucoli Crucitti 等[47]設(shè)計(jì)合成了一系列吡咯基-β-二酮酸結(jié)構(gòu)化合物，部分化合物對兩種酶均有抑制作用，其中化合物（34）、（35）對 IN 的IC50分別為 3.0 和 1.2 μmol/L；對 RNase H 的 IC50分別為 0.6 和 1.8 μmol/L。

7 位胺基取代的喹諾酮-β-二酮酸類化合物不僅可以抑制整合酶鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)，同時(shí)能夠抑制 RNase H，同一課題組 Pescatori 等[48]設(shè)計(jì)合成了一系列化合物，在喹諾酮的7 位引入烷基取代的胺基基團(tuán)，在 1 位引入取代苯基，其中活性最好的化合物（36）對蛋白酶的 IC50為 10 nmol/L，僅有部分化合物對 RNase H 有抑制活性，如化合物（37）對 RNase H 的 IC50為 3.3 μmol/L，對 IN 的 IC50為80 nmol/L。

3 展望

隨著研究的不斷發(fā)展和深入，抗 HIV 藥物呈現(xiàn)出多樣化，為艾滋病的治療提供了可靠的保障。但是由于耐藥株的出現(xiàn)，為 HIV 的治療帶來了挑戰(zhàn)，開發(fā)出生物利用度高、活性好、抗耐藥性的藥物成為戰(zhàn)勝艾滋病的關(guān)鍵。目前耐藥性的研究主要集中于所設(shè)計(jì)的化合物能與酶產(chǎn)生分子間作用力；此外，植物、微生物和海洋生物等來源的新型天然藥物也逐漸成為研究熱點(diǎn)。針對 HIV-1 整合酶抑制劑生物利用度低的問題，通常與藥效增強(qiáng)劑合用；在抑制劑分子結(jié)構(gòu)中引入靶向片段或基團(tuán)以提高其生物利用度也是一種較為有效的手段。此外，組合化學(xué)、基因?qū)W、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、合成生物技術(shù)等多學(xué)科的發(fā)展和綜合利用，將為抗 HIV藥物的研發(fā)提供更廣闊的前景。

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衛(wèi)生計(jì)生委成立消除瘧疾技術(shù)和重癥瘧疾救治專家組

為保障《全國消除瘧疾工作方案（2016 – 2020年）》（國衛(wèi)辦疾控函〔2016〕931 號(hào)）實(shí)施，落實(shí)《國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)消除瘧疾工作的通知》（國衛(wèi)辦疾控函〔2017〕392 號(hào)）要求，加強(qiáng)對各地瘧疾防治和診療的技術(shù)支持與幫助，確保 2020年我國如期實(shí)現(xiàn)全國消除瘧疾目標(biāo)，衛(wèi)生計(jì)生委決定成立國家消除瘧疾技術(shù)專家組，承擔(dān)輸入性病例甄別審核、指導(dǎo)本地病例調(diào)查處置、參加消除瘧疾考核評(píng)估等工作；成立國家重癥瘧疾救治專家組，承擔(dān)重癥病例規(guī)范治療指導(dǎo)和規(guī)范用藥檢查等工作。專家組成員要認(rèn)真履職，努力扎實(shí)工作，積極為全國消除瘧疾提供技術(shù)指導(dǎo)和支持。請有關(guān)單位對專家開展工作給予大力支持和必要保障。

專家組人員名單及詳情請登錄國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)網(wǎng)站 http://www.nhfpc.gov.cn/xxgk/pages/viewdocument.jsp?dispatchDate=&staticUrl=%2Fjkj%2Fs5873%2F201707%2F403d8b279b874432b5a0d920ff4c620e.shtml 查閱。

Regenerative Medicine Cross Road 活動(dòng)將在東京舉辦

日本再生醫(yī)學(xué)論壇（FIRM協(xié)會(huì)）與中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)系友好協(xié)會(huì)。FIRM 協(xié)會(huì)將于 2017年 9月 1日在東京舉辦“Regenerative Medicine Cross Road”活動(dòng)，該活動(dòng)每三個(gè)月舉辦一次。參加人員有日本制藥界、FIRM會(huì)員相關(guān)公司和來自海外的學(xué)術(shù)與企業(yè)人士；活動(dòng)目的為推介各自產(chǎn)品和技術(shù)，尋找商業(yè)合作者。通過參加活動(dòng)，可洽談諸多成果、增加合作機(jī)會(huì)和擴(kuò)大中小公司業(yè)務(wù)。

FIRM歡迎有意與日本公司洽談合作業(yè)務(wù)、尋找商業(yè)合作伙伴、推介產(chǎn)品和技術(shù)以及為項(xiàng)目征集資金的公司或人士參加本次活動(dòng)。該活動(dòng)無注冊費(fèi)，食宿交通等費(fèi)用自理。請關(guān)注 https://firm.or.jp/ 網(wǎng)站，獲悉后續(xù)活動(dòng)通知。如有其他事宜也可致電：010-62115986、010-62126275 轉(zhuǎn) 608，聯(lián)系人：蓋瀛。

朱梅，張國寧，白曉光，王菊仙，王玉成

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.04.009

國家自然科學(xué)基金（81473099）

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所化學(xué)合成室

王玉成，Email：wyc9999@126.com

2017-05-08