高鶴麗 金凱舟 汪曉紅 陳治宇 盧仁泉 黃 丹 虞先濬△

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院-復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,1胰腺外科,2放射診斷科,3腫瘤內(nèi)科,4檢驗(yàn)科,5病理科 上海 200032)

臨床病理討論:胰腺多發(fā)囊腫,間斷腹部不適

高鶴麗1金凱舟1汪曉紅2陳治宇3盧仁泉4黃 丹5虞先濬1△

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院-復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,1胰腺外科,2放射診斷科,3腫瘤內(nèi)科,4檢驗(yàn)科,5病理科 上海 200032)

病史摘要

入院病史 患者女性,60歲。因“發(fā)現(xiàn)胰腺多發(fā)囊腫5年,間斷腹部不適5個(gè)月”于2016年9月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院?；颊?010年外院體檢查腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199、CA125、CA724(-),腹部CT提示胰腺多發(fā)囊腫(圖1A),雙腎多發(fā)囊腫?；颊邿o腹痛腹脹、腹瀉黑便、腰背痛、尿頻尿急、下肢腫脹等癥狀。未治療,每年定期隨訪腹部病灶無變化。2015年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199、CA125、CA724(-),PET/CT示胰腺鉤突旁腫瘤(SUVmax4.6),多囊胰腺,雙腎多發(fā)囊腫。與患者解釋后建議繼續(xù)隨訪。2016年4月患者出現(xiàn)無誘因間斷腹部不適感,伴腰背部酸痛,與進(jìn)食、活動(dòng)無關(guān),無腹脹腹瀉、嘔血黑便等。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查腫瘤標(biāo)志物CA199:40.68 U/mL;MRI示多囊胰腺,胰腺鉤突富血供結(jié)節(jié)(圖1B)。PET/CT示胰腺多發(fā)囊腫伴鈣化,腹膜后、胰腺鉤突下方占位(SUVmax 6.7),雙腎多發(fā)囊腫。超聲胃鏡下細(xì)針穿刺病理:少數(shù)腺上皮,部分退變細(xì)胞,未見肯定惡性?，F(xiàn)為進(jìn)一步診治收入我院。起病以來,患者精神睡眠可,二便無殊,體重?zé)o明顯改變。

圖1 胰腺多發(fā)囊腫(A),胰腺鉤突下強(qiáng)化結(jié)節(jié)(B,箭頭所示)及VHL基因檢測結(jié)果(C)

既往史 1997年行小腦血管母細(xì)胞瘤切除術(shù)。

家族史 女兒2005年行小腦血管母細(xì)胞瘤切除術(shù)。

體格檢查 生命體征平穩(wěn),全身淋巴結(jié)無腫大,雙肺呼吸音清,心律齊,各瓣膜區(qū)無雜音,腹軟,腹部未及包塊,全腹無壓痛、反跳痛、肌緊張。肝、脾、雙腎區(qū)無叩痛,肝脾肋下未及,雙下肢無水腫。

輔助檢查 血常規(guī)、肝腎全、血淀粉酶(-),腫瘤標(biāo)志物CA199:43.44 U/mL,CA242:23.79 U/mL,AFP,CEA,CA125,CA724,NSE(-) 。腹部CT:全胰腺多發(fā)囊性占位,另見胰腺鉤突下方富血供占位(2.5 cm×2.8 cm),考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能。生長抑素受體顯象:胰頭下方結(jié)節(jié),放射性濃聚,生長抑素受體高表達(dá)。

入院診斷Von Hippel-Lindau 綜合征(VHL綜合征) 入院后外送基因檢測:VHL錯(cuò)義突變,p.S65L (圖1C)。再次行超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonopraphy,EUS),示全胰探及彌漫性無回聲結(jié)構(gòu),部分融合,呈蜂窩樣改變,無法探查主胰管與無回聲病變的關(guān)系。十二指腸降段與胰腺鉤突之間探及一橢圓性團(tuán)塊影,邊界清,包膜完整,大小2.5 cm×2.8 cm,血流信號極豐富,考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能,胰腺多囊性病變;EUS細(xì)針穿刺(fine-needle aspiration,FNA)術(shù),穿刺病理:符合神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,Ki-67:2%,AE1/AE3(+),CgA(+),Syn(+)。經(jīng)多學(xué)科討論,予口服舒尼替尼。

臨床與病理討論

陳治宇副主任醫(yī)師(腫瘤內(nèi)科) VHL綜合征是一種較常見的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征,主要受累的器官為視網(wǎng)膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細(xì)胞瘤,腎多發(fā)囊腫、胰腺囊腫。根據(jù)受累器官不同將VHL分為3種類型:I型為視網(wǎng)膜/中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、腎囊腫和胰腺囊腫,無嗜鉻細(xì)胞瘤; II型為視網(wǎng)膜/中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor,pNET),無胰腺囊腫及腎囊腫; III型為視網(wǎng)膜/中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺腫瘤。因此VHL綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)有VHL家族史加任一VHL相關(guān)腫瘤,如視網(wǎng)膜或小腦血管母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌等;(2)無VHL家族史者,診斷需要兩個(gè)以上視網(wǎng)膜或小腦血管母細(xì)胞瘤,或一個(gè)血管母細(xì)胞瘤合并內(nèi)臟腫瘤(除外附睪囊腫和腎囊腫)[1]?；颊邽榉翘禺愋耘R床表現(xiàn),無明顯陽性體征,體檢發(fā)現(xiàn)胰腺、雙腎多發(fā)囊腫5年,結(jié)合既往小腦血管母細(xì)胞瘤切除術(shù)史,及女兒患小腦血管母細(xì)胞瘤的家族史,考慮患者臨床診斷為VHL綜合征。并且通過基因檢測進(jìn)一步證實(shí)了含有VHL突變,故VHL綜合征診斷明確。建議患者補(bǔ)充眼底檢查,是否合并視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤。VHL綜合征易合并其他腹腔臟器腫瘤,常見的有嗜鉻細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、pNET等。該患者半年前發(fā)現(xiàn)胰腺鉤突占位,我院病理活檢證實(shí)為NET。VHL相關(guān)的pNET異質(zhì)性大,總體而言較散發(fā)pNET惡性程度低,但也需要治療和密切監(jiān)測。當(dāng)pNET直徑>3 cm或腫瘤生長迅速時(shí),手術(shù)切除是首選治療手段;不接受手術(shù)的患者需要密切隨訪、定期復(fù)查CT或MRI檢查,也可選擇藥物治療,如生長抑素類似物舒尼替尼,依維莫司等[2]。

汪曉紅副主任醫(yī)師(放射科) 隨著pNET的發(fā)病率逐年升高[3]。臨床需要提高對此病的認(rèn)識,從影像學(xué)來講,pNET的典型CT表現(xiàn)為富血供征象,即動(dòng)脈期病灶多明顯強(qiáng)化,強(qiáng)化程度高于正常胰腺,門脈期強(qiáng)化程度與胰腺相近;CT檢查提示病灶邊界較清且呈富血供的胰腺腫物要考慮到pNET可能。當(dāng)pNET體積較大時(shí),可出現(xiàn)囊變、出血、壞死、鈣化等表現(xiàn)。同時(shí),核醫(yī)學(xué)科的檢查也有助于區(qū)分pNET,pNET在Ga68-PET/CT及生長抑素受體顯象(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)中多表現(xiàn)為代謝異常攝取增高。該患者在我院的胰腺增強(qiáng)CT示胰腺內(nèi)見彌漫多發(fā)大小不等囊性結(jié)節(jié)影,邊界尚清,強(qiáng)化不明顯,胰管全程擴(kuò)張,胰腺實(shí)質(zhì)萎縮,胰尾部見多發(fā)鈣化結(jié)節(jié)影,胰頭下方富血供占位,邊界清晰,可見明顯均勻強(qiáng)化,符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能。此外,患者SRS提示胰頭鉤突下方結(jié)節(jié)為生長抑素受體高表達(dá),更加支持神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。除pNET外,胰腺囊性病變和實(shí)性結(jié)節(jié)還需考慮如下鑒別診斷:(1)漿液性囊腺瘤,是VHL常見的胰腺病變。CT表現(xiàn)為成簇的葡萄串樣、蜂窩狀微囊,邊界清楚的分葉狀囊實(shí)性腫物,囊腔直徑多小于2 cm,囊壁較薄,中心可見星狀瘢痕,增強(qiáng)時(shí)囊壁、實(shí)性部分和纖維間隔可強(qiáng)化。(2) 黏液性囊腺瘤,多位于胰尾,單發(fā),黏稠黏液,囊壁較厚,有壁結(jié)節(jié),鈣化或分隔。(3)實(shí)性假乳頭狀瘤,青年女性多見,CT呈囊實(shí)性腫物,有包膜,早期強(qiáng)化明顯,較少引起膽胰管擴(kuò)張,其內(nèi)密度不均,可有出血(造成囊液信號密度的相應(yīng)變化)、壞死和鈣化。(4)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)不是VHL相關(guān)胰腺腫瘤,但在影像學(xué)提示胰腺囊性病變時(shí)需警惕此病可能。IPMN起源于導(dǎo)管,乳頭狀生長,產(chǎn)生大量黏液導(dǎo)致胰管擴(kuò)張,囊呈葡萄樣,邊界清楚,可有壁結(jié)節(jié),鈣化少見。判斷主要通過主胰管和囊性病變是否相通,胰管是否擴(kuò)張。(5) 副神經(jīng)節(jié)瘤,副神經(jīng)節(jié)瘤與嗜鉻細(xì)胞瘤屬同一類腫瘤,位于腎上腺髓質(zhì)的稱為嗜鉻細(xì)胞瘤,位于腎上腺外的稱為副神經(jīng)節(jié)瘤。嗜鉻細(xì)胞瘤是VHL綜合征的特征表現(xiàn)之一,但副神經(jīng)節(jié)瘤在VHL中并不多見。CT表現(xiàn)為邊界清,強(qiáng)化明顯的實(shí)性或囊性,有壞死或囊變時(shí)密度不均。總體來說,pNET由于臨床少見,CT表現(xiàn)缺乏特異性,難與其他胰腺腫瘤鑒別,還需要病理明確。

黃丹副主任醫(yī)師(病理科) 對于VHL綜合征而言,2/3的VHL患者合并胰腺病變。最常見的胰腺腫瘤主要有無癥狀性囊腫(30%～91%),漿液性囊腺瘤(10%～12%),多發(fā)高分化無功能性pNET (5%～17%)[4]。其中胰腺囊腫是VHL綜合征最常見的胰腺類型,平均發(fā)生率47% (7%～72%),且多發(fā)囊腫比單發(fā)囊腫更常見。腺胰囊腫是良性病變,基本不需要干預(yù)。VHL綜合征的胰腺實(shí)性占位多為pNET,平均發(fā)生率15% (9%～17%),且通常是非功能性的。此外,超過50%的VHL相關(guān)pNET是胰腺多發(fā)的[5]。有的pNET呈囊性表現(xiàn),但目前沒有報(bào)道在VHL相關(guān)pNET中有囊性pNET或混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。在鑒別診斷中需要強(qiáng)調(diào)的是實(shí)性微囊性漿液性腺瘤有時(shí)在影像上難以與pNET區(qū)分,但兩者的治療方案是不同的,具體明確診斷還需要根據(jù)病理結(jié)果。該患者的病理符合神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的表現(xiàn),故VHL相關(guān)的pNET診斷明確。嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤是VHL綜合征常見的腫瘤,均起源于神經(jīng)嵴,與胰腺無關(guān)。部分腫瘤分泌兒茶酚胺等激素造成內(nèi)分泌癥狀,如高血壓、心悸、多汗等。病理學(xué)特征為腫瘤呈器官樣結(jié)構(gòu)排列,免疫組織化學(xué)染色有腫瘤細(xì)胞血清嗜鉻粒蛋白A (chromogranin,CgA),神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE),Syn陽性,支持細(xì)胞S-100陽性。此患者超聲內(nèi)鏡明確結(jié)節(jié)與胰腺關(guān)系密切,故不考慮為副神經(jīng)節(jié)瘤。EUS-FNA是胰腺腫瘤病理學(xué)診斷的常用檢查手段,其創(chuàng)傷性小,但細(xì)針穿刺所取的組織樣本少,可能有漏診等局限性,需要多點(diǎn)穿刺,取得足夠多的樣本量,才能完善診斷。此患者共行2次EUS-FNA,第一次EUS-FNA結(jié)果未見惡性證據(jù),在我院再次行EUS-FNA,第二次穿刺找到了典型的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤細(xì)胞,明確了病理診斷。

盧仁泉副主任技師(檢驗(yàn)科) VHL綜合征是由VHL基因的突變引起。VHL基因是一個(gè)抑癌基因,位于3號染色體短臂(3p25-26)。其發(fā)病可以用“二次打擊”學(xué)說解釋,即遺傳單個(gè)VHL等位基因突變的個(gè)體,當(dāng)出現(xiàn)第二個(gè)VHL拷貝丟失或失活時(shí)可造成腫瘤發(fā)生。VHL體細(xì)胞突變與很多散發(fā)性癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān),如幾乎所有腎透明細(xì)胞癌、約40%散發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤和10%散發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤[6]。VHL基因編碼的蛋白參與負(fù)性調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) mRNA表達(dá)。VHL基因突變可造成其編碼蛋白的功能喪失,使VEGF表達(dá)升高,從而導(dǎo)致富含血管的血管母細(xì)胞瘤的發(fā)生。根據(jù)臨床檢查結(jié)果及基因檢測提示VHL突變,此患者的VHL綜合征診斷明確。對患者及家族中可能患此病的家屬有條件者可再次進(jìn)行VHL基因檢測。此外,常見的腫瘤標(biāo)志物,如癌胚抗原(CEA),糖鏈抗原(CA)系列等在NET中升高的比例并不多,NSE及CgA對pNET的監(jiān)測意義更大,我科目前已開展CgA的科研項(xiàng)目檢測。該患者胰腺鉤突占位經(jīng)過病理明確為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,患者目前有CA199升高,NSE正常,可加做CgA檢測,同時(shí)在后續(xù)隨訪過程中定期復(fù)查CA199,CgA等,用作療效評估及影像學(xué)檢查的輔助監(jiān)測復(fù)發(fā)指標(biāo)。

虞先濬主任醫(yī)師(胰腺外科) 患者曾患有小腦血管母細(xì)胞瘤、胰腺囊腫、腎囊腫及陽性家族史,臨床診斷VHL綜合征成立。同時(shí)進(jìn)一步VHL基因檢測在分子學(xué)水平明確了VHL綜合征的診斷。VHL綜合征患者平均壽命為49歲,其主要死亡原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤破裂出血(60%～80%)和腎細(xì)胞癌(24%～45%)[7],其他的如嗜鉻細(xì)胞瘤引起的惡性高血壓也是死亡原因之一?，F(xiàn)患者已行小腦血管母細(xì)胞瘤切除術(shù),但臨床觀察到VHL綜合征的腎囊腫經(jīng)過3～7年有惡變?yōu)槟I癌的可能,所以腎囊腫應(yīng)視為細(xì)胞癌前病變給予嚴(yán)密觀察。胰腺囊腫無惡變傾向,可不予處理。pNET是VHL綜合征較常見的并發(fā)癥之一,治療可參考神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。pNET的惡性潛能是手術(shù)切除的關(guān)鍵原因。VHL相關(guān)的胰腺實(shí)性病變的手術(shù)干預(yù)率為36%～64%[8]。但是VHL相關(guān)pNET手術(shù)切除的指征目前仍證據(jù)不足。一般而言,位于胰腺體尾部的直徑≥3 cm的pNETs有轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)當(dāng)行手術(shù)切除;位于胰頭的直徑≥2cm的腫瘤也應(yīng)當(dāng)用于手術(shù)切除術(shù),特別是觀察到腫瘤在迅速生長時(shí)。如果腫瘤負(fù)荷大或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí),當(dāng)手術(shù)能夠去除>90%的腫瘤負(fù)荷時(shí),可以考慮減瘤手術(shù)。內(nèi)科治療并沒有VHL相關(guān)pNET的數(shù)據(jù),目前仍參考散發(fā)性pNET的治療方案。此類患者的隨訪與分期和治療選擇而定,對術(shù)后患者可每6～12個(gè)月行CT和/或MRI檢查;對于低分化或III-IV期的患者,根據(jù)疾病進(jìn)展情況在第1年內(nèi)每3～6個(gè)月行影像學(xué)檢查,此后每6～12個(gè)月1次;此外,68Ga-DOTATATE-PET-CT(對于中高分化)和/或FDG-PET-CT(對于低分化)可有助于評估疾病復(fù)發(fā)。目前針對VHL胰腺相關(guān)病灶的外科處理并沒有確鑿的指南推薦,本例VHL患者神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤近半年來無明顯變化,腫瘤位于胰腺鉤突,直徑>2 cm,根據(jù)2016年Keutgen等[3]綜述推薦手術(shù)切除,但證據(jù)等級低。由于患者故慮手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等原因,暫不考慮手術(shù)治療,經(jīng)多學(xué)科討論接受了舒尼替尼靶向藥物治療。向該患者及家族中可能患此病的家屬進(jìn)行宣教,囑其密切隨訪。

VHL綜合征; 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤; 診斷

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R736.7

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.024

2017-01-03;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:yuxianjun@fudanpci.org