謝林浩??劉馴炎

[摘要] 目的 觀察替吉奧對(duì)SOX或DCF方案一線化療后的晚期胃癌患者維持治療的療效、臨床獲益率及不良反應(yīng)。 方法 收集 2013年1月～2016年1月汕頭市中心醫(yī)院診治的經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)確診為晚期胃癌患者，經(jīng)DCF或SOX方案誘導(dǎo)化療4～6個(gè)周期，療效為部分緩解（PR）或穩(wěn)定（SD）的患者62例，隨機(jī)分為替吉奧維持組和觀察組。替吉奧維持治療組按體表面積給藥，每21天為 1個(gè)周期，2～4個(gè)周期復(fù)查一次CT或MRI進(jìn)行一次療效評(píng)估，維持化療持續(xù)到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)為止。觀察組予以護(hù)胃等對(duì)癥治療，6～8周復(fù)查一次CT或MRI進(jìn)行一次療效評(píng)估，疾病進(jìn)展后接受二線化療。 結(jié)果 替吉奧維持治療組臨床緩解率 RR（CR+PR）為 40%（12/30）， 疾病控制率DCR（CR+PR+SD）為73.3%（22/30）。觀察組臨床緩解率RR（CR + PR）為15.6%（5/32），疾病控制率DCR（CR+PR+SD）為40.6% （13/32）。兩組療效比較，維持治療組明顯好于觀察組（P<0.05）。維持化療組和觀察組的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間分別為8.3個(gè)月（95%CI：6.167～9.486）、6.0個(gè)月（95%CI：4.236～6.951），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。維持化療組和觀察組的總生存時(shí)間分別是12.87個(gè)月，（95%CI：11.541～14.213）、10.8個(gè)月（95%CI：9.936～11.651），兩組比較差異統(tǒng)有計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 1年生存率分別為40.0%（12/30）、25.0%（8/32），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；替吉奧維持組主要不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、疲乏、口腔黏膜炎、手足綜合征等，未發(fā)生治療相關(guān)死亡事件。 結(jié)論 晚期胃癌患者經(jīng)DCF或SOX方案一線化療后繼續(xù)予以替吉奧維持治療，可以提高臨床緩解率和疾病控制率，延緩疾病進(jìn)展，提高總生存時(shí)間，不良反應(yīng)可以耐受，值得在臨床實(shí)踐中研究推廣。

[關(guān)鍵詞] 晚期胃癌； 替吉奧； 維持化療；療效

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）12-11-05

Clinical efficacy and study of SOX or DCE first-line chemotherapy combined with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules maintenance therapy for advanced gastric cancer

XIE Linhao LIU Xunyan

Internal Medicine-Oncology， Shantou Central Hospital， Guangdong Province， Guangdong， Shantou 515000， China

[Abstract] Objective To discuss the clinical efficacy， clinical benefit rate and adverse reaction of SOX or DCE first-line chemotherapy combined with Tegafur Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy for advanced gastric cancer. Methods Selected 62 cases with advanced gastric cancer from Jan 2013 to Jan 2016 underwent SOX or DCE chemotherapy for 4-6 cycles with clinical efficacy of PR or SD were randomly divided into Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules Maintenance therapy group and the control group. The Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules Maintenance therapy group was administered according to body surface area， 21d per circle， and was reviewed with CT or MRI after 2-4 circles for clinical efficacy valuation. The chemotherapy continued until disease progression or intolerance of adverse effects. The control group receive protective stomach therapy， and was reviewed with CT or MRI after 6-8 weeks for clinical efficacy valuation， and after disease progression， received second-line chemotherapy. Results RR（CR+PR）of the Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group was 40%（12/30）， DCR（CR+PR+SD） was 73.3%（22/30）. RR（CR+PR）of the control group was 15.6%（5/32）， and DCR （CR+PR+SD） was 40.6% （13/32）. Compared with two groups， the tegafur，gimeracil and oteracil potassium capsules maintenance therapy group was better（P<0.05）. No disease progression time of the e Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group and the control were 8.3 months （95%CI：6.167-9.486） and 6.0 months （95%CI：4.236-6.951）， which showed significant difference（P<0.05）. Total survival time of the tegafur，gimeracil and oteracil potassium capsules maintenance therapy group and the control were12.87 months （95%CI：11.541-14.213） and 10.8 months （95%CI：9.936-11.651），which showed significant difference（P<0.05）. 1 year survival rates of the e Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group and the control were 40.0%（12/30） and 25.0%（8/32）， which showed significant difference（P<0.05）. Adverse reactions of the Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group were aleukocytosis， anemia， nausea， vomiting， fatigue， oral mucositis， hand foot syndrome and so on， and no treatment-related deaths occurred. Conclusion SOX or DCE first-line chemotherapy combined with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy for advanced gastric cancer improve clinical remission rate and disease control rate， delay disease progression and increase overall survival time， with tolerable adverse reactions， worthy of clinical promotion.

[Key words] Advanced gastric cancer； Tegafur gimeracil and oteracil porassium； Maintenance chemotherapy； Therapy

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率居第五，死亡率居第三，其中40%左右在中國(guó)[1]。超過(guò)一半的中國(guó)患者在確診胃癌時(shí)為腫瘤晚期或局部晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，即使經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后患者短期內(nèi)很容易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，晚期胃癌患者5年生存率少于10%[2]。目前化療是晚期胃癌最有效的治療方法之一，替吉奧一種新型的氟尿嘧啶類(lèi)口服制劑，適用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌[3]。目前，胃癌化療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。DCF[4]和 SOX[5]方案均為胃癌的有效化療方案，以往對(duì)于化療獲益的患者，在疾病進(jìn)展前大多采用“觀察等待”的模式，部分患者進(jìn)行持續(xù)化療。然而，長(zhǎng)期暴露在多西他賽、奧沙利鉑等毒性反應(yīng)較大的藥物，患者常出現(xiàn)神經(jīng)毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。病人往往因不能耐受持續(xù)化療的不良反應(yīng)或其他原因而停止化療。維持治療模式的提出，為晚期胃癌患者提供另一種治療思路[6]。已有研究證明替吉奧和卡培他濱都是晚期胃癌的有效治療藥物，二者可作為晚期胃癌患者的維持治療[7]。本研究通過(guò)回顧性分析SOX或DCF方案一線化療后的晚期胃癌患者應(yīng)用替吉奧維持治療的療效、臨床獲益率及不良反應(yīng)，探討維持治療在晚期胃癌中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集 2013年1月～2016年1月汕頭市中心醫(yī)院診治的經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)確診為晚期胃癌患者，其中男38例，女 24例，年齡 37～70歲，中位年齡49.5歲；病理類(lèi)型分為高分化腺癌10例，中分化腺癌32例，低分化腺癌18例，印戒細(xì)胞癌2例。隨機(jī)分為替吉奧維持治療組和觀察組。兩組的臨床特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)確診為晚期胃癌患者；（2）排除合并其他惡性腫瘤及嚴(yán)重臟器疾?。唬?）KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（4）有可經(jīng) CT或 MRI檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的病灶；（5）既往經(jīng)DCF或SOX方案誘導(dǎo)化療4～6個(gè)周期，療效為SD以上；（6）本研究所有患者均簽署知情同意書(shū)并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法

經(jīng)DCF方案：多西他賽（商品名艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20080366）75mg/m2，靜滴，dl，順鉑75mg/m2，靜滴，dl，5-氟尿嘧啶400mg/m2 d1～4，21天/周期，誘導(dǎo)化療 4～6個(gè)周期，每2個(gè)周期復(fù)查一次CT或MRI進(jìn)行一次療效評(píng)估，療效為部分緩解（PR）或穩(wěn)定（SD）的患者，隨機(jī)分為替吉奧維持組和觀察組。

經(jīng)SOX方案：奧沙利鉑（商品名艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20040817）130mg/m2 靜滴，替吉奧（商品名維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，H20080802）40～60mg bid 1～14天， 21天/周期，誘導(dǎo)化療 4～6個(gè)周期，每2個(gè)周期復(fù)查一次CT或MRI進(jìn)行一次療效評(píng)估，療效為部分緩解（PR）或穩(wěn)定（SD）的患者，隨機(jī)分為替吉奧維持組和觀察組。替吉奧維持治療組按體表面積給藥：（1）≤1.25m2，40mg/次；（2）1.25～1.5m2，50 mg/次；（3）≥1.5m2者，60mg/次，2次/d，d1～14，21天/周期，2～4個(gè)周期復(fù)查一次CT或MRI進(jìn)行一次療效評(píng)估，持續(xù)到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)為止。

1.4 評(píng)價(jià)方法

根據(jù) RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[8]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。疾病控制率（DCR） =CR+PR+SD。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為開(kāi)始治療至疾病進(jìn)展的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間?？偵嫫冢∣S）為治療開(kāi)始至死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，臨床療效

和不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier、Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

維持組30例患者中CR 1例，PR 11例，SD10例，PD 8例，RR為40%，DCR為73.3%。對(duì)照組 32例患者中CR 0例，PR5例，SD 8 例，PD19例，RR為15.6%，DCR為40.6% 。兩組療效比較，維持組明顯好于觀察組（P<0.05）。

2.2 兩組患者生存分析比較

維持化療組和觀察組的中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間分別為8.3個(gè)月、6.0個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖1；維持化療組和觀察組的中位生存期分別是12.87個(gè)月、10.8個(gè)月，兩組比較差異統(tǒng)有計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖2；1年生存率分別為40.0%、25.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

替吉奧維持組主要不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、疲乏、腹瀉、口腔黏膜炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、手足綜合征等，以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度少見(jiàn)，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，未發(fā)生治療相關(guān)死亡事件。替吉奧維持組在白細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、手足綜合征等不良反應(yīng)的比率較觀察組高，但不影響維持治療的進(jìn)行，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

目前，我國(guó)胃癌每年的新發(fā)病例占世界新發(fā)病例的40%以上，超過(guò)60%的新發(fā)病例在初診時(shí)已為局部進(jìn)展期或晚期，這些患者大部分已失去根治術(shù)的機(jī)會(huì)，以化療為主的綜合治療占據(jù)主導(dǎo)地位，但這些患者的中位生存期僅為10個(gè)月左右[9]。近年來(lái)，隨著紫杉醇、奧沙利鉑、卡培他濱、替吉奧等的應(yīng)用以及化療方案的改進(jìn)，化療在晚期胃癌治療中的地位明顯提高。大量的臨床實(shí)踐和研究證實(shí)以紫杉醇、鉑類(lèi)、氟尿嘧啶及其衍生物的聯(lián)合化療方案可改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[10-11]。但是，目前常用的聯(lián)合化療方案很難能使晚期胃癌的中位生存時(shí)間超過(guò)12個(gè)月[12]。

隨著臨床研究的開(kāi)展，維持治療在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌的治療中應(yīng)用并獲益[13-14]，部分學(xué)者嘗試在晚期胃癌進(jìn)行維持治療。潘戰(zhàn)和等[15]研究報(bào)道晚期胃癌患者經(jīng) XELOX 方案一線化療后達(dá)到CR，PR和SD的患者繼續(xù)予以卡培他濱維持治療，維持治療組DCR達(dá)到78.1%?？ㄅ嗨麨I維持治療組和觀察組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.9個(gè)月和5.7個(gè)月，中位總生存期分別為14.9個(gè)月和13.4個(gè)月，二者均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且維持組的不良反應(yīng)較觀察組無(wú)明顯增加，可耐受。Chen等[16]報(bào)道晚期胃癌患者經(jīng) DCF方案誘導(dǎo)后疾病穩(wěn)定或以上的患者采用替吉奧維持治療，DCR將近73.3%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期均較觀察組延長(zhǎng)。

維持治療是指患者在接受一定療程化療達(dá)到最大腫瘤控制效應(yīng)后再予以低強(qiáng)度的化療，以期望取得最大的腫瘤緩解和最長(zhǎng)的生存獲益。維持治療的目標(biāo)是改善生活質(zhì)量，延緩病情進(jìn)展，減輕不良反應(yīng)，延長(zhǎng)生存期。維持治療主要有兩種：（1）原藥維持治療，指在一線化療達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)周期之后，如果無(wú)疾病進(jìn)展，使用至少一種一線治療曾用的藥物繼續(xù)進(jìn)行治療。（2）換藥維持治療，指在一線化療達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)周期之后，若無(wú)疾病進(jìn)展，使用另一種不包含在一線方案中的藥物進(jìn)行治療。維持治療藥物的選擇原則是使用方便，高效低毒。替吉奧膠囊單藥一線治療晚期胃癌有效率可達(dá)20%～30%[17]，具有給藥方便、療效確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，符合維持治療藥物的給藥原則。

本研究中，接受DCF方案或 SOX方案誘導(dǎo)化療4～6個(gè)周期，療效為SD以上的患者62例，隨機(jī)分為替吉奧維持組和觀察組。結(jié)果顯示替吉奧維持治療組和觀察組臨床緩解率和疾病控制率分別為 RR（CR+PR）為 40%（12/30）：15.6%（5/32），73.3%（22/30）：40.6% （13/32） 而在無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間和總生時(shí)間方面，維持化療組和觀察組的分別為8.3個(gè)月：6.0個(gè)月，12.87個(gè)月：10.8個(gè)月，1年生存率則分別為40.0%（12/30）、25.0%（8/32），兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示在接受一線聯(lián)合化療數(shù)個(gè)周期并達(dá)到疾病控制后，使用替吉奧對(duì)晚期胃癌進(jìn)行維持治療可以提高臨床緩解率和疾病控制率，延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間，且不良反應(yīng)較小，可耐受，無(wú)治療相關(guān)死亡時(shí)間發(fā)生。 目前，維持治療已經(jīng)在多種晚期惡性腫瘤的治療中開(kāi)展，且提示了一定的臨床獲益，但關(guān)于維持治療的藥物選擇、介入時(shí)機(jī)以及持續(xù)時(shí)間暫無(wú)定論，仍需要多中心，大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-04-27）