湯玲玲 綜述，倪振華，孫 莉，王雄彪 審校

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 200062)

抵抗素樣分子在呼吸系統(tǒng)的研究進(jìn)展*

湯玲玲 綜述，倪振華，孫 莉，王雄彪△審校

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 200062)

FIZZ1；哮喘；高血壓，肺性；肺纖維化

缺氧誘導(dǎo)的有絲分裂因子(hypoxia-induced mitogenic factor，HIMF)又稱抵抗素樣分子-α(resistin-like molecule alpha，RFLM-α)或FIZZ1(found in inflammatory zone 1)。是2000年新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與炎癥相關(guān)的分泌型蛋白。研究發(fā)現(xiàn)FIZZ1參與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展，尤其是在肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。本文簡述了FIZZ1的結(jié)構(gòu)與分布、調(diào)節(jié)因素及其在多種肺部疾病中的作用及研究進(jìn)展，以期推動(dòng)其在呼吸系統(tǒng)及其他研究領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。

HIMF/RELM-α/FIZZI首先是在哮喘小鼠肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)的一種富含半胱氨酸的新型蛋白[1]，該蛋白屬于抵抗素樣分子家族(RELMs)，為嚙齒類動(dòng)物中的第1個(gè)亞型，其余3個(gè)亞型分別為RELM-β/FIZZ2、Resistin/FIZZ3和RELM-γ/FIZZ4。其中FIZZ1已被證實(shí)在肺部血管中具有強(qiáng)效的促有絲分裂、促血管生成及血管收縮的作用。研究發(fā)現(xiàn)FIZZ1和FIZZ4蛋白組成最為相似，具有高達(dá)72%的同源氨基酸序列，但二者在肺組織中的作用是否相同仍需進(jìn)一步研究[2]。該家族在人類中只含有RELM-β和Resistin兩個(gè)亞型。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)RELM-β在硬皮病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的患者中表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)模式與小鼠FIZZ1型最為相似，尤其是在肺部血管細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用上[3]。因此FIZZ1對探究人類肺部相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及尋找新的治療靶點(diǎn)具有重要意義。

1 FIZZ1的結(jié)構(gòu)與分布

FIZZ1相對分子質(zhì)量為9.4×103，由111個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成[4]。家族成員均含有3個(gè)結(jié)構(gòu)域:氨基端信號肽、中間可變區(qū)、相對保守的富含半胱氨酸的羧基末端序列(1CX112CX83CX4CX35CX106CX7CX8CX99C10C)[5]。FIZZ1主要分布于白色脂肪中，平時(shí)在肺部、心臟及乳腺低水平表達(dá)并分泌[6]。在肺部主要分布于支氣管上皮細(xì)胞，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞及肺脈管系統(tǒng)中[7]，且在相關(guān)肺部疾病中表達(dá)量顯著升高。FIZZ1在肺部的特異性表達(dá)提示其可能在肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。

2 調(diào)節(jié)FIZZ1的因素

FIZZ1的表達(dá)與諸多因素相關(guān)，也可能是多種因素共同作用的結(jié)果。目前研究多圍繞炎性因子白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-13對巨噬細(xì)胞分化的作用、缺氧、煙霧與抗氧化劑等因素展開。此外，F(xiàn)IZZ1的表達(dá)與巨噬細(xì)胞的分化關(guān)系密切。過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑除了用于治療血脂異常與糖尿病，在代謝相關(guān)的炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)中同樣具有重要作用。PPARγ激動(dòng)劑與PPARα激動(dòng)劑都可以抑制巨噬細(xì)胞的經(jīng)典激活途徑，然而只有PPARγ激動(dòng)劑可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的替代激活，上調(diào)FIZZ1的表達(dá)水平[8]。半乳糖凝集素-12(Galectin-12)也可以促進(jìn)細(xì)胞向M1型分化，增強(qiáng)炎性反應(yīng)，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞替代激活途徑，下調(diào)FIZZ1的表達(dá)[9]。

2.1 IL-4、IL-13 FIZZ1是由多種類型細(xì)胞分泌的細(xì)胞活素，其中主要有巨噬細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞。選擇性激活巨噬細(xì)胞試驗(yàn)表明，F(xiàn)IZZ1 表達(dá)受Th2 細(xì)胞因子影響，IL-4與IL-13可以上調(diào)FIZZ1的表達(dá)[10]。其途徑是IL-4與IL-13可以刺激巨噬細(xì)胞的替代活化從而誘導(dǎo)FIZZ1的過表達(dá)，IL-4Ⅰ型受體調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞替代活化中蛋白質(zhì)的表達(dá)，且Ⅰ型受體缺失時(shí)Ⅱ型受體依舊可以激活TH2型過敏反應(yīng)[11]。最新研究表明，蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(STAT6)和IL-4Rα信號對巨噬細(xì)胞的替代激活起到必不可少的作用，F(xiàn)IZZ1在肺部的表達(dá)完全依賴于STAT6和IL-4Rα信號通路，IL-4與IL-13通過STAT6與IL-4Rα信號調(diào)節(jié)氣道高反應(yīng)性的蛋白表達(dá)[12]。其具體機(jī)制可能是通過激活轉(zhuǎn)錄因子STAT6，使之結(jié)合于FIZZ1基因啟動(dòng)子的 STAT6 結(jié)合位點(diǎn)而啟動(dòng) FIZZ1的轉(zhuǎn)錄。Doherty等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)鏈孢菌誘導(dǎo)的野生型小鼠的肺泡沖洗液中FIZZ1的表達(dá)增強(qiáng)了至少20倍，在STAT6缺陷小鼠中則表現(xiàn)出明顯下降，進(jìn)一步證實(shí)了STAT6信號通路對FIZZ1調(diào)節(jié)的重要作用。

2.2 缺氧 肺部缺氧可以導(dǎo)致FIZZ1表達(dá)升高[14]。Li等[15]通過小鼠肺葉切除發(fā)現(xiàn)在術(shù)后第1天FIZZ1的表達(dá)增加，在術(shù)后第7天表達(dá)劇烈增加。氣管內(nèi)滴注重組FIZZ1導(dǎo)致肺部細(xì)胞廣泛增殖，包括Ⅱ型肺泡細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞等，提示FIZZ1可能為肺特異性生長因子參與肺切除后的肺組織再生。Su等[2]通過缺氧小鼠與正常小鼠肺組織進(jìn)行q-PCR分析后發(fā)現(xiàn)FIZZ1、FIZZ2/RELM-β和 FIZZ4/RELM-γ轉(zhuǎn)錄水平增高，且 FIZZ4與FIZZ1在缺氧小鼠的肺組織中顯著增高，提示FIZZ4/RELM-γ與FIZZ1一樣受缺氧調(diào)控，F(xiàn)IZZ4/RELM-γ同樣可能是導(dǎo)致肺部炎癥的因素之一。

2.3 煙霧與抗氧化劑 煙霧與抗氧化劑也可以調(diào)節(jié)FIZZ1的表達(dá)。Lin等[16]發(fā)現(xiàn)FIZZ1/RELMα在香煙煙霧誘導(dǎo)的慢性阻塞性肺疾病大鼠模型中表達(dá)增加，以香煙提取物CSE刺激 CCL-149 細(xì)胞后FIZZ1/RELMα mRNA的表達(dá)與對照組相比明顯升高，并且在一定濃度與時(shí)間范圍內(nèi)呈正相關(guān)。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)，作為一種常用的抗氧化劑主要通過直接清除自由基和增加體內(nèi)谷胱甘肽水平而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，抗氧化劑NAC能夠顯著抑制FIZZ1/RELMα在肺泡灌洗液及卵清蛋白(OVA)致敏小鼠肺組織中的表達(dá)[17]。

3 FIZZ1與肺部疾病

由于目前對RELMs的功能及其調(diào)控機(jī)制的研究還處于初步階段，現(xiàn)有關(guān)于FIZZ1的研究報(bào)道主要圍繞肺部相關(guān)疾病展開，其中肺部過敏性炎癥、肺動(dòng)脈高壓及肺纖維化的研究居多，此外FIZZ1也參與了肺切除后肺組織再生與慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺等[15-16,18]。

3.1 FIZZ1與哮喘 支氣管哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥，其中氣道炎癥、氣道重塑、血管再生及平滑肌功能紊亂是支氣管哮喘的主要病理表現(xiàn)。大量實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明，F(xiàn)IZZ1是引起哮喘反應(yīng)的重要因子，在哮喘小鼠及大鼠的肺泡灌洗液中明顯升高[17,19-20]。FIZZ1的上調(diào)可以導(dǎo)致氣道炎癥、氣道重塑、氣道血管再生及支氣管平滑肌增殖收縮等，從而參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展。FIZZ1可以招募巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞促進(jìn)肺部炎癥[21]。目前研究認(rèn)為，F(xiàn)IZZ1對于炎性反應(yīng)的關(guān)鍵作用主要是通過PI3K/AKT-NF-κB信號通路誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)的表達(dá)[22]，是否還存在其他通路仍然需要進(jìn)一步研究。

3.1.1 FIZZ1引起血管再生 血管再生是哮喘氣道炎癥和氣道重塑持續(xù)存在及進(jìn)行性發(fā)展的重要因素。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移、增加血管通透性和新生血管的生成。FIZZ1能促進(jìn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，并上調(diào)VEGF的表達(dá)，誘導(dǎo)血管再生。FIZZ1在誘導(dǎo)哮喘血管再生中與VEGF呈正相關(guān)，都表現(xiàn)為時(shí)間依賴性[23]。此外，F(xiàn)IZZ1還可以通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1)增高，從而導(dǎo)致肺部血管再生與炎性浸潤[21]。FIZZ1可以刺激血管新生，造成粥樣斑塊不穩(wěn)定，其機(jī)制與 Atg9a、Gng8 等基因顯著性表達(dá)及細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架調(diào)節(jié)通路、縫隙連接信號通路的激活密切相關(guān)[1]。

3.1.2 FIZZ1引起氣道重塑 Luan等[24]發(fā)現(xiàn)哮喘組 a-SMA、FIZZ1-mRNA、NOTCH1-mRNA表達(dá)較高，而且FIZZ1-mRNA及NOTCH1-mRNA的表達(dá)強(qiáng)度與a-SMA蛋白的表達(dá)水平呈正相關(guān)。表明FIZZ1及NOTCH1可能誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞的活化并促其向肌成纖維細(xì)胞分化，導(dǎo)致 a-SMA 增多，引起管腔收縮和管壁增厚僵硬，從而參與調(diào)控哮喘早期氣道重塑的發(fā)生。FIZZ1誘導(dǎo)氣道重塑的機(jī)制尚不明了，現(xiàn)研究主要有PI3k/Akt信號傳導(dǎo)及PTEN通路。Wang等[25]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在哮喘動(dòng)物模型Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)增強(qiáng)，并且誘導(dǎo)支氣管黏膜下a-SMA過表達(dá)，F(xiàn)IZZ1可誘導(dǎo)a-SMA和Ⅰ型膠原mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘早期的氣道重塑。FIZZ1重組蛋白干預(yù)后Ⅰ型膠原蛋白和a-SMA表達(dá)水平及Akt磷酸化水平明顯增高；而FIZZ1-shRNA干預(yù)后FIZZ1、Ⅰ型膠原蛋白和a-SMA表達(dá)水平及Akt磷酸化水平明顯下降，推測其誘導(dǎo)途徑可能是通過PI3k/Akt信號傳導(dǎo)從而調(diào)控氣道上皮EMT的信號通路。Zhao等[26]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用FIZZ1重組蛋白處理MLE-12細(xì)胞后PTEN的表達(dá)量下降，而在FIZZ1-shRNA處理后的MLE-12細(xì)胞則表現(xiàn)出PTEN的表達(dá)量明顯上升，提示FIZZ1可以通過抑制PTEN的磷酸化導(dǎo)致氣道重塑。

3.1.3 FIZZ1引起支氣管平滑肌收縮 Chen等[27]通過使用重組FIZZ1培育小鼠支氣管，發(fā)現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞裸露，氣道收縮引起氣道高反應(yīng)性，同時(shí)導(dǎo)致了磷酸化原癌基因c-Raf、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2、磷酸化P38、MLCK及 MLC-20的增加，F(xiàn)IZZ1可能通過氣道上皮受損及c-Raf-ERK1/2-p38 MAPK信號通路導(dǎo)致氣道平滑肌收縮。

3.2 FIZZ1與肺動(dòng)脈高壓 Johns等[28]發(fā)現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物中FIZZ1通過調(diào)控內(nèi)皮生長因子及IL-6等導(dǎo)致肺部缺氧性炎癥、肺動(dòng)脈高壓，F(xiàn)IZZ1在雜合(HIF-1α+/-)小鼠誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓的表達(dá)明顯減少，提示FIZZ1誘導(dǎo)的肺血管重塑及肺動(dòng)脈高壓的主要機(jī)制是通過缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)下游轉(zhuǎn)錄因子的作用。Yamaji-Kegan等[3]發(fā)現(xiàn)，全身注射重組FIZZ1蛋白可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及刺激血管內(nèi)皮中免疫細(xì)胞的活化，主要是通過依賴IL-4機(jī)制而導(dǎo)致氣道炎癥及肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展。

3.3 FIZZ1與肺纖維化 FIZZ1通過誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞的分化及增加或者是延長肌成纖維細(xì)胞的生存期參與肺纖維化的病變過程，F(xiàn)IZZ1的這種效應(yīng)是通過抑制參與ERK通道的CPP3和CPP8活性[29]。近期研究顯示在肺成纖維化過程中FIZZ1與NOTCH1二者均可促進(jìn)肌纖維細(xì)胞的分化,而且二者的作用機(jī)制存在密切的聯(lián)系[30]，但也有研究表明上皮細(xì)胞分泌的FIZZ1足夠增加肺部骨髓來源的樹突狀細(xì)胞，但是還不足以導(dǎo)致肺纖維化或是化學(xué)改變及顆粒引起的肺纖維化[31]。

4 展 望

FIZZ1是一個(gè)與炎癥相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子，現(xiàn)已作為M2型巨噬細(xì)胞激活的標(biāo)記蛋白用于巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答研究中[32-34]。在肺纖維化、過敏性哮喘、肺動(dòng)脈高壓、缺氧及肺部發(fā)育等中具有重要意義。近年來，F(xiàn)IZZ1對于寄生蟲病[35]、外傷性腦損傷引起的腦部復(fù)雜性炎癥[36]、硬皮病[37]等疾病也發(fā)揮了相關(guān)作用。然而，目前的研究大多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，僅為初步研究。根據(jù)FIZZ1的生理特性對某些疾病做針對性的深入研究，探尋其在人類疾病中的作用是下一步需要努力的目標(biāo)。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81402988)；上海市普陀區(qū)重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目(2016PTZK03)；普陀區(qū)中心醫(yī)院科研創(chuàng)新計(jì)劃(2013GQ006I)；培英人才計(jì)劃資助項(xiàng)目(2013SR1262)。 作者簡介：湯玲玲(1992-)，在讀碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治哮喘的臨床與基礎(chǔ)研究。△

，E-mail:xiongbiao6@hotmail.com。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.20.039

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1671-8348(2017)20-2848-04

2017-02-25

2017-05-01)