張 軍，岳芙蓉，張 力，鄧 超，李 剛

(重慶三峽中心醫(yī)院腫瘤分院一病區(qū)/重慶市三峽腫瘤防治研究所 404000)

放射治療前列腺癌原發(fā)灶對遠(yuǎn)隔骨轉(zhuǎn)移性疼痛緩解的臨床觀察*

張 軍，岳芙蓉，張 力，鄧 超，李 剛△

(重慶三峽中心醫(yī)院腫瘤分院一病區(qū)/重慶市三峽腫瘤防治研究所 404000)

目的 探討放射治療前列腺癌原發(fā)灶對遠(yuǎn)隔骨轉(zhuǎn)移性疼痛緩解的臨床效果。方法 選擇2010-2013年該院確診為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移伴有疼痛的患者79例分為兩組。聯(lián)合治療組40例采用前列腺局部放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，對照組39例單用內(nèi)分泌治療。按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)和疼痛數(shù)字評分法評估治療后兩組的療效，觀察不良反應(yīng)和疼痛生化指標(biāo)變化。結(jié)果 聯(lián)合治療組治療后骨轉(zhuǎn)移疼痛癥狀明顯改善，疼痛緩解率優(yōu)于對照組(P<0.05)。血清前列腺特異性抗原、Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽較對照組明顯下降(P<0.01)。結(jié)論 前列腺癌原發(fā)灶放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療能有效地緩解前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛，改善生活質(zhì)量。

前列腺腫瘤；骨轉(zhuǎn)移性疼痛；放射療法；抗雄激素治療；前列腺特異性抗原

前列腺癌在歐美男性中發(fā)病率居第1位，是僅次于肺癌的第2位癌癥死因[1]。在我國，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化及人口平均壽命的延長，近年來前列腺癌的發(fā)病率已出現(xiàn)明顯上升趨勢[2]。由于前列腺癌的癥狀類同于前列腺增生，發(fā)病隱匿，其癥狀常常被忽視，當(dāng)確診時約80%已有局部浸潤或遠(yuǎn)處骨轉(zhuǎn)移。其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)65%～75%， 骨轉(zhuǎn)移可引起疼痛等不適癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3-5]。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移常因骨質(zhì)破壞引起疼痛，有病理生理性的也有神經(jīng)感受性的，經(jīng)常伴有血清Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽(carboxyteminal telopeptide of typeⅠcollagen，ICTP)、β-膠原降解產(chǎn)物β-Ⅰ型膠原羧基端肽(β-C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTx)、骨鈣羥基N端中分子片段、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)等生化指標(biāo)異常，反映前列腺癌進(jìn)展的腫瘤標(biāo)志物還有前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)和血睪酮等[6-9]。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者最常見癥狀是不同程度的骨轉(zhuǎn)移部位疼痛，臨床上對其有效的治療包括針對原發(fā)灶治療和局部轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)治療和放射治療，全身治療主要有內(nèi)分泌治療和姑息性化療等。廣泛的轉(zhuǎn)移性病變很難從局部手術(shù)和局部放射治療中獲益，更多選擇原發(fā)灶局部放射治療和全身內(nèi)分泌治療(包括手術(shù)去勢和藥物去勢)。放射治療除了局部明顯殺傷效應(yīng)外，還可產(chǎn)生全身反應(yīng)和遠(yuǎn)隔效應(yīng)[4-5]，研究原發(fā)灶放射治療是否會對轉(zhuǎn)移部位疼痛產(chǎn)生影響尚未見文獻(xiàn)報道。本研究觀察原發(fā)灶放射治療對遠(yuǎn)隔骨轉(zhuǎn)移性疼痛的緩解，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2010-2013年前列腺癌骨轉(zhuǎn)移伴疼痛癥狀患者79例，年齡54～79歲，平均68.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：無截癱，無病理性骨折，預(yù)期壽命均大于6個月，肝、腎功能檢查無明顯異常，血鈣、磷、鎂均在正常范圍內(nèi)，血白細(xì)胞大于或等于3.5×109/L，紅細(xì)胞大于或等于3.5×1012/L，血小板大于或等于100×109/L。均因疼痛就診，病理活檢診斷為前列腺癌，經(jīng)全身骨掃描顯像(single photon emission computed tomography，SPECT)檢查證實骨轉(zhuǎn)移，與骨痛部位一致，部分患者經(jīng)X線片或MRI檢查進(jìn)一步明確。入院前均未接受放化療，14例曾服用止痛劑者均停藥1周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：截癱或(和)已發(fā)生病理性骨折，ECOG評分大于3分，預(yù)期壽命小于6個月，前列腺放療區(qū)域有皮膚破損或感染等，骨髓抑制Ⅲ度以上，其他合并放療禁忌證。所有患者分為聯(lián)合治療組40例和對照組39例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。所有患者均簽署知情同意書，經(jīng)重慶三峽中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 聯(lián)合治療組采用放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，對照組采用內(nèi)分泌治療。內(nèi)分泌治療方案：曲普瑞林針3.75 mg，皮下注射，每月1次，同時服用比卡魯胺片50 mg，每日1次。放射治療：僅照射前列腺原發(fā)灶(精囊腺受侵時包括精囊腺)，采用醫(yī)科達(dá)或西門子直線加速器，使用6MV-X線，每天照射1次，每周照射5 d，總劑量55～72戈瑞/5.5～7.0周。采用化學(xué)發(fā)光法檢測血睪酮和PSA，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測ICTP。其他生化指標(biāo)檢測按照常規(guī)方法進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前1周內(nèi)常規(guī)作血常規(guī)、肝、腎功能檢查及全身骨顯像。治療后1周復(fù)查血常規(guī)；每3個月復(fù)查骨SPECT，了解骨轉(zhuǎn)移病灶的變化情況。治療前與治療后每周采血檢測ICTP、PSA等生化指標(biāo)。

1.4 療效評判 采用疼痛數(shù)字評分法(numerical rating scale，NRS)進(jìn)行疼痛評分。疼痛消失：原先的疼痛消失；疼痛明顯減輕：疼痛分級數(shù)下降2個等級；疼痛稍減輕：原先的疼痛需要加用止痛藥物，治療后可以不用或少用止痛藥物，疼痛分級數(shù)下降1個等級；無效：疼痛程度維持原水平或加重。前3種形式作為疼痛治療有效。按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價腫瘤治療效果。

2 結(jié) 果

2.1 骨轉(zhuǎn)移病灶疼痛緩解變化 聯(lián)合治療組治療2周后，患者疼痛癥狀開始逐漸減輕，但有少部分患者在1周左右有局部疼痛加重現(xiàn)象，但幾天后疼痛逐漸減輕。治療1、3、6個月后疼痛程度明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 骨轉(zhuǎn)移灶變化 聯(lián)合治療組病例放射性濃聚數(shù)目均有減少；放射性濃聚程度較前變得稀疏，治療3個月后轉(zhuǎn)移灶數(shù)減少70.2%，第6個月減少60.4%。對照組個別病例顯示病變明顯進(jìn)展。見圖1。

表1 兩組一般情況對比

表2 兩組治療后疼痛療效評估[n(%)]

A:放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療前骨顯像圖片；B:放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療后，箭頭所示可見轉(zhuǎn)移灶放射性濃聚明顯減少；C:單獨內(nèi)分泌治療前；D:單獨內(nèi)分泌治療后骨顯像圖片，箭頭所示可見轉(zhuǎn)移灶放射性濃聚明顯增多；左為正面圖像，右為背面圖像

圖1 典型病例

2.3 對血PSA及ICTP的影響 聯(lián)合治療組患者血PSA、ICTP明顯下降，明顯優(yōu)于對照組(t=8.32，P<0.01)。見圖2、3。

2.4 治療不良反應(yīng)觀察 前列腺癌原發(fā)灶外照射后不良作用主要為直腸及泌尿系統(tǒng)放射反應(yīng)，包括腹瀉、腹部痙攣性疼痛、大便帶血、里急后重、尿頻、尿急、尿痛等，對癥處理后均可緩解，可完成放療。治療后隨訪，未發(fā)現(xiàn)有尿路狹窄和腸瘺。內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)為男性乳腺發(fā)育、心血管不良反應(yīng)、肝毒性、胃腸道反應(yīng)、骨質(zhì)疏松等，多數(shù)患者均能耐受。

圖2 PSA變化曲線

圖3 ICTP變化曲線

3 討 論

放射治療作為腫瘤治療的三大方法之一，可單獨使用，也可與其他抗腫瘤方法聯(lián)用，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，腫瘤患者中近70%患者需要借助放射治療或配合手術(shù)達(dá)到根治、姑息治療的目的。放射治療已成為前列腺癌主要治療方法之一，包括原發(fā)灶放射治療和轉(zhuǎn)移灶放射治療。腫瘤作為一種全身性疾病，治療需標(biāo)本兼治，治療轉(zhuǎn)移灶同時針對原發(fā)灶治療同樣重要[10-12]。本研究治療方案選擇目前常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方案，患者依從性高，觀察到前列腺癌原發(fā)灶放射治療對遠(yuǎn)隔骨轉(zhuǎn)移性疼痛有明顯效果，局部癥狀與全身癥狀明顯改善，生活質(zhì)量提高。

對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療目的是防止骨相關(guān)事件的發(fā)生及止痛。本組研究對象均為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的晚期病例，經(jīng)綜合治療后，疼痛緩解，生活質(zhì)量改善。內(nèi)分泌治療抗腫瘤作用機(jī)制可能為在抗雄激素治療的早期階段，雄激素受體陽性癌細(xì)胞由于缺乏雄激素刺激而發(fā)生凋亡，腫瘤體積可以逐漸縮小；隨著治療的進(jìn)行，部分雄激素受體陽性細(xì)胞漸漸分化轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に厥荏w陰性細(xì)胞[9,13-14]。此時，抗雄激素治療的效果逐漸下降，出現(xiàn)了難以控制前列腺癌原發(fā)病灶和骨轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)展，行前列腺癌原發(fā)灶外照射治療，進(jìn)一步控制原發(fā)腫瘤細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。

PSA是前列腺細(xì)胞上皮表面糖蛋白的變異體,是監(jiān)測前列腺癌的重要抗原，在反映前列腺癌轉(zhuǎn)移方面有較高的敏感性和特異性,在診斷前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移時有其獨特的價值，且轉(zhuǎn)移病灶越多，范圍越廣，PSA水平越高[12,14-15]。故可用于判斷前列腺癌患者的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移并監(jiān)測治療和復(fù)發(fā)，是相關(guān)性較高的前列腺癌標(biāo)志物。研究中觀察到PSA等生化指標(biāo)變化與先前研究一致[10]。放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療對前列腺癌血PSA升高的患者非常有效，所有前列腺癌放射治療患者獲得并且維持PSA低限值在5 g/L以下。

由于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中大部分是破骨型改變，所以骨吸收生化指標(biāo)應(yīng)用價值最大。Ⅰ型膠原是人體最豐富的膠原蛋白形式，是骨組織中唯一的膠原，占骨有機(jī)質(zhì)的90%以上，而ICTP是Ⅰ型膠原降解過程中的特異性成分，也是目前唯一知道從構(gòu)成膠原纖維分子中釋出的膠聯(lián)。只來源于破壞的成熟骨基質(zhì)，不會在新骨形成過程中從新形成的骨質(zhì)中產(chǎn)生，以完整的免疫源性肽形式進(jìn)入血中，不再進(jìn)一步分解，是新發(fā)現(xiàn)的溶骨指標(biāo)，能直接反映溶骨的范圍，且不受攝入食物的影響。ICTP在生理性骨代謝中的反應(yīng)遲緩，它的變化反映骨質(zhì)病理性破壞[8-10]。ICTP診斷骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性、特異性、靈敏度均較骨顯像好。ICTP升高說明可能有早期的亞臨床骨轉(zhuǎn)移，隨訪研究表明ICTP至少比骨顯像早半年以上發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[13-14]。若ICTP低于正常值則骨轉(zhuǎn)移的可能性較低，相反，高于正常值則骨轉(zhuǎn)移可能性大。ICTP值在多發(fā)轉(zhuǎn)移較單發(fā)轉(zhuǎn)移中明顯增高，差異顯著，且ICTP能反映骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展程度。此方法是骨轉(zhuǎn)移方法的必要補充，且有助于確定骨掃描的檢測時間。但I(xiàn)CTP對骨轉(zhuǎn)移不能定位，而臨床定位方法主要有X線片、CT、MRI、SPECT等，X線片和CT敏感性低，故非首選，MRI敏感性和特異性較高，尤其對骨髓腔內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有優(yōu)勢，但對四肢長骨，尤其骨皮質(zhì)病變作用較差，SPECT是目前常用手段，現(xiàn)有的血生化指標(biāo)不足以取代骨掃描的地位[10-11]。所以筆者選擇疼痛評分與骨掃描聯(lián)合生化指標(biāo)評估治療效果。

尿羥脯氨酸、N-氮端肽是Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物，但其敏感性及特異性欠佳[13]。吡啶酚(pyridinoline,PYD)和脫氧吡啶酚(deoxypyridinoline,DPD)是在許多組織的膠原成分中存在的成熟交聯(lián)氨基酸，檢測其尿中水平對早期預(yù)測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有一定價值[14]。然而PYD和DPD的檢測，操作煩瑣要求高，難以在臨床普及。所以本研究中沒有選擇這幾項檢測指標(biāo)。

治療后不良反應(yīng)觀察發(fā)現(xiàn)血象均有輕度下降，可能與骨轉(zhuǎn)移性病灶的存在影響造血功能或應(yīng)用放射治療有關(guān)。但總的情況表明，治療中血象的改變并不影響整體治療。聯(lián)合治療組還出現(xiàn)不同程度的放射性反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后均能緩解，并完成放射治療。

本研究中聯(lián)合治療組疼痛生化指標(biāo)明顯改善，可能是疼痛緩解的重要機(jī)制，也是放射治療產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)的主要原因，雖然本組研究對象例數(shù)有限，但治療方法和治療效果令人滿意，取得了初步預(yù)期的療效。通過前列腺癌原發(fā)灶放療，骨轉(zhuǎn)移部位疼痛緩解或消失，骨轉(zhuǎn)移病灶的縮小或消失，減輕了腫瘤患者的痛苦，提高了生存質(zhì)量。其作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，由于隨訪的時間比較短，尚有待于進(jìn)一步觀察和隨訪。

[1]Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clin,2016,66(1):7-30.

[2]朱清．miRNA-185在前列腺癌中的臨床意義研究[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2015，44(3)：399-400．

[3]那彥群．中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：49-79．

[4]中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會前列腺癌聯(lián)盟．中國前列腺癌早期診斷專家共識[J]．中華泌尿外科雜志，2015，36(8)：561-564．

[5]Hayes JH,Barry MJ.Screening for prostate cancer with the prostate-specific antigen test:a review of current evidence[J].JAMA,2014,311(11):1143-1149.

[6]Veltri RW,Christudass CS.Nuclear morphometry,epigenetic changes,and clinical relevance in prostate cancer[J].Adv Exp Med Biol,2014,773(1):77-99.

[7]趙蔚，彭亞琪，任慶蘭．狄諾塞麥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2015，44(16)：2276-2279．

[8]Schr?der FH,Hugosson J,Roobol MJ,et al.Screening and prostate cancer mortality:results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up[J].Lancet,2014,384(9959):2027-2035.

[9]舒澤華，張克勤，王毅．磁共振波譜成像聯(lián)合fPSA/tPSA、PSAD對PSA灰區(qū)前列腺癌的診斷價值[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2015，44(13)：1768-1770．

[10]Armstrong AJ.Biomarkers in castration-resistant prostate cancer[J].Clin Adv Hematol Oncol,2014,12(2):115-118.

[11]Boegemann M,Schrader AJ,Krabbe LM,et al.Present,emerging and possible future biomarkers in castration resistant prostate cancer (CRPC)[J].Curr Cancer Drug Targets,2015,15(3):243-255.

[12]Azad AA,Volik SV,Wyatt AW,et al.Androgen receptor gene aberrations in circulating Cell-Free DNA:biomarkers of therapeutic resistance in Castration-Resistant prostate cancer[J].Clin Cancer Res,2015,21(10):2315-2324.

[13]Sciarra A.Re:serum bone turnover markers (PINP and ICTP) for the early detection of bone metastases in patients with prostate cancer:a longitudinal approach[J].Eur Urol,2007,52(5):1531-1532.

[14]Vinholes J,Coleman R,Lacombe D,et al.Assessment of bone response to systemic therapy in an EORTC trial:preliminary experience with the use of collagen cross-link excretion.European Organization for Research and Treatment of Cancer[J].Br J Cancer,1999,80(1/2):221-228.

[15]Guanabens N,Peris P,Monegal A.Bone tumnover markers:A clinical review[J].Clin Rev Bone Miner Metab,2015,13(2):83-97.

重慶市醫(yī)學(xué)重點研究室建設(shè)基金資助項目(2007-14);重慶市萬州區(qū)科委基金項目(2013-45)。 作者簡介：張軍(1975-)，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究?！?/p>

，E-mail:zhangjunzyy@163.com。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.20.029

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1671-8348(2017)20-2826-04

2017-02-19

2017-04-24)