李承科,何 琴,譙 飛,付安輝,唐 輝

(川北醫(yī)學院第二臨床學院/四川省南充市中心醫(yī)院神經(jīng)外科 637000)

氫氯吡格雷聯(lián)合尼膜同治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床效果分析

李承科,何 琴,譙 飛,付安輝,唐 輝

(川北醫(yī)學院第二臨床學院/四川省南充市中心醫(yī)院神經(jīng)外科 637000)

目的 探討氫氯吡格雷聯(lián)合尼膜同治療短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的有效性和安全性。方法 2012年1月1日至2016年8月1日該科及神經(jīng)內(nèi)科門診和住院TIA患者159例，分為3組。A組43例，口服氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療；B組51例，口服氫氯吡格雷聯(lián)合尼莫地平片治療；C組65例，口服氫氯吡格雷聯(lián)合尼膜同治療。觀察3組患者療效，比較3組治療前后凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板數(shù)目(PLT)的差異，以及出血性事件的發(fā)生率。結(jié)果 A、C組治療的總有效率明顯優(yōu)于B組(P<0.05)，A組和C組治療效果差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組和C組對凝血的影響優(yōu)于A組(P<0.05)。3組患者均未出現(xiàn)嚴重出血事件(腦出血等)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 氫氯吡格雷聯(lián)合尼膜同片能明顯降低TIA的頻率，對患者凝血指標影響較小，安全有效。

氫氯吡格雷;尼膜同;腦缺血發(fā)作;短暫性

短暫性腦缺血發(fā)作 (transient ischemic attack，TIA)是由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的突發(fā)的、短暫性、未伴發(fā)急性梗死的可逆性神經(jīng)功能障礙[1-3]。然而，臨床研究表明，約有33.33%的TIA患者病情可進展為腦梗死，其中66.67%的患者發(fā)生腦梗死的時間約為7 d內(nèi)[4-5]，造成患者出現(xiàn)后遺癥狀，不僅直接降低患者的日常生活質(zhì)量，而且還需承擔昂貴的醫(yī)療費用，給患者及其家屬造成了極大的精神和心理壓力。目前已有的研究主要集中于氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療TIA的有效性和安全性。在TIA的危險因素中，吸煙被認為是TIA發(fā)作的重要危險因素[6-8]。此外，研究表明，雌激素能通過抑制鈣超載對大鼠腦缺血產(chǎn)生保護作用，這與尼莫地平的作用機制相似[9]。本研究探討了氫氯吡格雷聯(lián)合尼膜同對TIA患者治療的有效性和安全性，并把吸煙作為對治療的重要影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月1日至2016年8月1日在本科及神經(jīng)內(nèi)科住院和門診的TIA患者159例，其中男85例，女74例。所有病例均符合全國第4屆腦血管病學術(shù)會議制訂的診斷標準：(1)短暫性的、可逆的、局部的腦血液循環(huán)障礙，可反復發(fā)作，少者1～2次，多者數(shù)十次；(2)可表現(xiàn)為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和(或)椎-基底動脈系統(tǒng)的癥狀和體征；(3)每次發(fā)作持續(xù)時間通常在數(shù)分鐘至1 h，癥狀和體征在24 h以內(nèi)完全消失。排除標準：(1)腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等；(2)患者合并其他嚴重內(nèi)科疾病，如COPD合并呼吸衰竭、出血傾向、嚴重肝功能及腎功能不全者。所有患者分為3組。A組43例，男26例，女17例，其中吸煙19例；B組51例，男31例，女20例，其中吸煙25例；C組65例，男34例，女31例，其中吸煙33例。3組在年齡分布、性別構(gòu)成、危險因素、病灶部位及神經(jīng)功能缺損評分等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 A組口服阿司匹林腸溶片，首劑300 mg，之后100 mg 1次/天，氫氯吡格雷75 mg 1次/天，B組口服氫氯吡格雷75 mg 1次/天、尼莫地平片(國產(chǎn))60 mg 3次/天；C組口服氫氯吡格雷75 mg 1次/天，拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)的尼膜同片60 mg 3次/天。阿司匹林為拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，氫氯吡格雷為賽諾菲產(chǎn)品，尼莫地平片為國內(nèi)藥企生產(chǎn)，尼膜同為拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)。

1.3 評價標準

1.3.1 臨床療效評價 治療7 d后對患者進行療效評定。顯效：治療后發(fā)作(短暫神經(jīng)功能障礙)在3 d內(nèi)被控制,且持續(xù)1月以上無再發(fā)作；有效：發(fā)作在3～7 d內(nèi)被控制，發(fā)作頻率、持續(xù)時間較前減少50%～80%，且1月后無加重；無效：治療7 d內(nèi)未控制病情；惡化：進展為腦梗死?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。隨訪3個月后，觀察進展為腦卒中的情況,復發(fā)患者彌散加權(quán)成像(DWI)檢查陽性視為進展為卒中。進展為腦梗死判斷標準：(1)原有神經(jīng)缺損癥狀及體征好轉(zhuǎn)或消失后，再次出現(xiàn)新的神經(jīng)缺失癥狀和體征：(2)顱腦MRI檢查證實有新發(fā)病灶[10]。

1.3.2 凝血指標、血小板及血流動力學指標 比較治療前后凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板數(shù)目(PLT)的差異。

1.3.3 安全性評價 治療1個月后，比較兩組患者出血性事件的發(fā)生率,進行安全性評價。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床療效評價 A組與C組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但均優(yōu)于B組(P<0.05)，見表1。在吸煙者中，A組顯效5例，有效10例；B組顯效4例，有效9例；C組顯效11例，有效15例，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 各組治療效果比較

2.2 兩組凝血指標、血小板變化比較 A組治療前后各個凝血指標進行比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組治療前后PT比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，APTT、FIB、PLT差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；C組治療前后PT、APTT、PLT比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，F(xiàn)IB差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組各項指標與B、C組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組凝血指標、血小板變化比較

續(xù)表2 兩組凝血指標、血小板變化比較

2.3 各組不良反應率比較 治療期間3組患者均未出現(xiàn)嚴重出血事件(腦出血等)；A、C組進展為腦梗死1例，B組進展為腦梗死3例，發(fā)生率分別為2.3%、3.9%、1.5%，3組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

TIA發(fā)病無先兆，常表現(xiàn)為突發(fā)的、短暫性、可逆性神經(jīng)功能障礙，發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘，可反復發(fā)作，但一般在24 h內(nèi)完全恢復，無后遺癥。由于TIA堵塞周期很短暫，沒有永久性的損傷，難以發(fā)現(xiàn)明顯地影像學改變[8]，其診斷主要是依靠詳細病史、體征。但其頻繁發(fā)作即在短時間內(nèi)反復多次發(fā)作的應作為神經(jīng)科的急癥，也是腦梗死的重要危險警報，由于患者及家屬不知情，導致不少患者發(fā)展為腦梗死[11]。

抗血小板藥物如阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷在短暫腦缺血的治療中具有非常重要的作用[12]，是TIA患者最重要的治療環(huán)節(jié)，建議對該類患者進行長期的抗血小板治療[10]。阿司匹林可與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基結(jié)合使之乙酰化，不可逆地抑制血小板上的COX-1，減少對血小板有強大促聚集作用的血栓素A2產(chǎn)生，從而阻止血栓形成。氫氯吡格雷能選擇性地、不可逆地阻斷血小板膜表面的ADP受體，使與此受體偶聯(lián)的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結(jié)合位點不能暴露，從而間接地抑制纖維蛋白原與Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，達到抑制血小板聚集。因此，國內(nèi)外均有學者對TIA的治療傾向于阿司匹林聯(lián)合氫氯吡格雷的雙抗治療[13-14]。

近年來，隨著對TIA研究的進一步深入，有學者指出阿司匹林聯(lián)合氫氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療可降低TIA的發(fā)作，但同時可顯著增加頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的出血時間[11]。但是，雙抗短期治療顯著降低缺血性卒中復發(fā)41%、主要血管事件風險30%，然而，長期的雙聯(lián)抗血小板卻可能導致大出血和顱內(nèi)出血的風險增加[15]。在本研究中，阿司匹林聯(lián)合氫氯吡格雷治療在改善患者TIA癥狀的同時，也明顯延長了患者的凝血時間。因此，對于二級卒中預防，不建議長期雙聯(lián)抗血小板治療[16]。有學者指出，兼顧非心源性卒中預防的安全性和有效性的同時更多的是抗血小板，抗凝主要用于心源性腦卒中的預防。

尼莫同的成分為尼莫地平，是一種Ca2+通道阻滯劑，可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴張腦血管，增加腦部血流量。動物實驗研究表明，尼莫同能夠改善大鼠短暫腦缺血缺血區(qū)腦組織的血供，重建缺血區(qū)域的腦血流灌注[17-19]。目前，尼莫同注射液主要用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的腦血管痙攣，有關(guān)尼莫同應用于TIA的治療報道甚少。結(jié)合TIA患者需長期抗血小板治療，在本研究中尼莫同聯(lián)合氫氯吡格雷應用于TIA的治療發(fā)現(xiàn)，該藥物組合不僅與氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對TIA的治療效果相當，而且對患者凝血指標影響優(yōu)于氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。尼莫同可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴張腦血管，增加腦部血流量，氫氯吡格雷能夠抑制血小板的凝集，推測其可能是有效緩解TIA癥狀的原因之一。尼膜同與尼莫地平的主要成分相同，但在聯(lián)合氫氯吡格雷治療TIA時卻存在明顯差異。

吸煙被認為是TIA的重要危險因素之一，香煙中所含的重要化學物質(zhì)尼古丁可改變氧化劑和抗氧化之間的平衡，導致短暫性局灶性腦缺血后的腦損傷的增加，并可顯著增加惡化的神經(jīng)功能缺損，增加腦梗死的范圍[20]。在本研究中，尼膜同聯(lián)合氫氯吡格雷對吸煙的TIA患者療效確切，與氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但由于尼膜同聯(lián)合氫氯吡格雷比氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對患者凝血功能的影響更小，因此，尼膜同聯(lián)合氫氯吡格雷對吸煙的TIA患者治療更安全。

研究表明，國產(chǎn)尼莫地平與進口尼膜同相比較，其藥物動力學與生物利用度等效，但它們在溶出度上存在明顯差異[21-23]。在本研究中，尼莫同聯(lián)合氫氯吡格雷對TIA的治療明顯優(yōu)于尼莫地平聯(lián)合氯吡格雷，推測這可能是其原因之一。但患者口服尼莫地平后在消化道與氫氯吡格雷是否發(fā)生反應尚不明確，其緩解TIA癥狀的作用機制有待進一步研究。

綜上所述，本研究證實尼膜同聯(lián)合氫氯吡格雷治療TIA療效顯著，安全性高。同時存在一些不足之處，臨床病例數(shù)量偏少，尤其是針對絕經(jīng)的女性患者，雌激素在尼膜同聯(lián)合氫氯吡格雷治療TIA的過程是否發(fā)揮作用，在TIA發(fā)作的短時間內(nèi)應用高場強的DWI尋找腦缺血的證據(jù)及尼膜同聯(lián)合氫氯吡格雷治療TIA具體的作用機制等，還需要進一步深入研究。

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Analysis on clinical effect of clopidogrel hydrogen sulfate plus nimodipine in treating transient cerebral ischemic attack

LiChengke,HeQin,QiaoFei,FuAnhui,TangHui

(DepartmentofNeurosurgery,SecondAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege/NanchongMunicipalCentralHospital,Nanchong,Sichuan637000,China)

Objective To investigate the efficacy and safety of clopidogrel hydrogen sulfate plus nimodipine in treating transient cerebral ischemic attack.Methods A total of 159 outpatients and inpatients with transient cerebral ischemic attack in the neurosurgery department and the neurology outpatient department of our hospital from January 1,2012 to September 1,2016 were divided into 3 groups.The group A(43 cases) orally took clopidogrel hydrogen sulfate plus aspirin;the group B (51 cases) treated with oral clopidogrel hydrogen sulfate plus nimodipine;the group C(65 cases) was treated with clopidogrel hydrogen sulfate plus nimotop.The curative effects were observed in 3 groups.The differences of PT.APTT,FIB and PLT in 3 groups were compared between before and after treatment.Results The total effective rate of the group A and C was significantly better than that of the group B(P<0.05),the curative effect had no statistical difference between the group A and C (P>0.05);the effect of the group B and group C on coagulation was superior to that of the group A(P<0.05).The three group had no severe bleeding events(cerebral bleeding,etc.),the difference was statistically significant.Conclusion Clopidogrel hydrogen sulfate combined with nimotop can significantly reduce the frequency of transient cerebral ischemic attack,has little influence on the coagulation indicators,and is safe and effective.

clopidogrel hydrogen sulfate;nimodipine;ischemic attack，transient

李承科(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事腦血管疾病的治療研究。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.20.013

R453.9

A

1671-8348(2017)20-2777-03

2017-01-11

2017-03-26)