周洪順，王慶

（山東省胸科醫(yī)院，1.結(jié)核內(nèi)科五病房，2.結(jié)核內(nèi)科二病房山東 濟(jì)南 250013）

放射治療對(duì)肺癌患者細(xì)胞免疫功能的影響

周洪順1，王慶2

（山東省胸科醫(yī)院，1.結(jié)核內(nèi)科五病房，2.結(jié)核內(nèi)科二病房山東 濟(jì)南 250013）

目的探討放射治療（放療）對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者細(xì)胞免疫功能的影響。方法對(duì)比分析48例接受三維適形放療的NSCLC患者放療前以及放療第2、4、6周及放療后2周血液中淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的水平的變化情況，計(jì)算不同時(shí)期淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞水平低于正常范圍的百分率。結(jié)果48例肺癌患者的臨床有效率為72.92%；接受放療的大部分肺癌患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)目與放療前相比出現(xiàn)下降；放療結(jié)束后2周白細(xì)胞、粒細(xì)胞可恢復(fù)正常水平，但部分患者淋巴細(xì)胞仍未能升至正常范圍。結(jié)論三維適形放療會(huì)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能造成一定的損害，經(jīng)過升白細(xì)胞治療可提高白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞水平，但對(duì)淋巴細(xì)胞無明顯作用。放療后肺癌患者淋巴細(xì)胞水平低下的現(xiàn)象值得進(jìn)一步深入研究。

放射治療；肺癌；細(xì)胞免疫

放射治療（放療）是目前臨床上治療腫瘤的常用方法，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)人體免疫細(xì)胞造成一定的損害，導(dǎo)致機(jī)體免疫能力下降。當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)失調(diào)時(shí)，則可誘發(fā)多種并發(fā)癥，不利于患者的預(yù)后[1-2]。本研究通過對(duì)行放療的肺癌患者進(jìn)行研究，探討患者放療前后外周血免疫相關(guān)細(xì)胞數(shù)量的變化，以期為臨床行放療肺癌患者提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取山東省胸科醫(yī)院于2011年1月-2012年12月收治的48例非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象。其中男性30例，女性18例；年齡為42～78歲，平均年齡為（65.8±3.9）歲；根據(jù)2009年UICC臨床分期，其中Ⅲ期27例，Ⅳ期21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；患者完成全程單純根治性三維適形放療；患者均簽署放療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往放化療史者；放療期間應(yīng)用其他抑制免疫功能藥物者；入院3個(gè)月前應(yīng)用過免疫調(diào)節(jié)劑者；放療期間合并細(xì)菌感染者。

1.2 方法

1.2.1 放療方法入選患者均采取三維適形放療，在模擬定位機(jī)上采用真空墊體模固定患者，確定放療的區(qū)域，并做好標(biāo)記，采用螺旋CT對(duì)患者進(jìn)行定位掃描，厚層設(shè)置為5 mm，隨后在三維治療系統(tǒng)中確定靶區(qū)，制定相應(yīng)的放療計(jì)劃，設(shè)置3～5個(gè)中心照射野，同時(shí)對(duì)放療劑量進(jìn)行優(yōu)化，滿足90%的等劑量曲線包括90%的臨床靶體積（clinical target volume，CTV）要求。采用6MV X線對(duì)患者進(jìn)行照射，每次劑量為2 Gy，每周5次[2]，放療總劑量66～70 Gy。

1.2.2 升白細(xì)胞治療患者在放療后每周復(fù)查血常規(guī)，當(dāng)白細(xì)胞<3.0×109個(gè)/L時(shí)給予重組人粒巨細(xì)胞集落刺激因子（rhGM-CSF）。用藥方法：rhGM-CSF 200μg，皮下注射，平均用藥3～5次，在每次升白細(xì)胞治療后通過對(duì)患者的血常規(guī)進(jìn)行復(fù)查，對(duì)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞檢測(cè)發(fā)現(xiàn)升白細(xì)胞治療后不影響對(duì)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目的統(tǒng)計(jì)。

1.3 免疫細(xì)胞數(shù)量檢測(cè)和療效評(píng)價(jià)

對(duì)入選患者分別于放療前、放療第2、4、6周、放療后2周空腹抽取患者靜脈血液2 ml，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定兩組患者淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞水平?；颊咧委熀?個(gè)月行肺部CT檢查，近期療效參照WHO療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[2]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、進(jìn)展（PD），CR與PR之和為治療總有效率（RR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，組間比較采用配對(duì)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2分割法檢驗(yàn)，等級(jí)資料的相關(guān)性分析采用秩和檢驗(yàn)，以<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較時(shí)對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)的校正。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)價(jià)

48例肺癌患者中，CR+PR：35例（72.92%），NC：10例（20.83%），PD：3例（6.25%）；臨床有效率為72.92%。

2.2 放療前后肺癌患者細(xì)胞免疫水平分析

大部分肺癌患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)目與放療前相比下降。放療后2、4、6周出現(xiàn)3種細(xì)胞數(shù)量下降的患者人數(shù)逐漸增多，不同時(shí)期比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；在放療結(jié)束后2周白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與放療期間相比，呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，與放療前相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），但部分患者放療后淋巴細(xì)胞未能升至正常范圍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。見表1。

2.3 放療劑量體積與細(xì)胞免疫水平分析

大部分肺癌患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)目與放療劑量體積間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用6MV X線對(duì)患者進(jìn)行照射，每次劑量為2 Gy，每周5次，放療總劑量66～70 Gy，設(shè)定患者劑量體積為高中低3個(gè)區(qū)間，分別是：<20 Gy、20～35 Gy、35～50 Gy，對(duì)各放療劑量體積下患者的細(xì)胞免疫水平進(jìn)行比較分析。隨著劑量體積的增加，患者3種細(xì)胞數(shù)量下降的患者人數(shù)逐漸增多，不同時(shí)期比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，<0.05，見表2。

2.4 患者性別與細(xì)胞免疫水平分析

表1 肺癌患者放療前后細(xì)胞免疫水平分析例（%）

肺癌患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在不同性別患者間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），即患者的性別對(duì)細(xì)胞免疫水平?jīng)]有影響，放療時(shí)間為放療第4周，放療劑量體積為35 Gy，見表3。

2.5 患者年齡與細(xì)胞免疫水平分析

肺癌患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在不同年齡患者間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），放療時(shí)間為放療第4周，放療劑量體積為35 Gy，見表4。

2.6 患者KPS評(píng)分與細(xì)胞免疫水平分析

腫瘤患者KPS評(píng)分越高，患者的癌癥治療效果和生活質(zhì)量也越高?；颊叩腒PS評(píng)分與肺癌患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），即KPS評(píng)分越高患者的細(xì)胞免疫水平越高，放療時(shí)間為放療第4周，放療劑量體積為35 Gy，見表5。

表2 肺癌患者放療劑量體積與細(xì)胞免疫水平比較例（%）

表3 肺癌患者性別與細(xì)胞免疫水平比較例（%）

表4 肺癌患者年齡與細(xì)胞免疫水平比較例（%）

表5 肺癌患者KPS評(píng)分與細(xì)胞免疫水平比較例（%）

3 討論

放療通過各種不同能量的射線照射腫瘤，以達(dá)到殺滅及抑制腫瘤的作用，但放療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)造成破壞，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫能力下降，引起患者出現(xiàn)各種毒副作用[3]。三維適形放療屬于高精度放療，它主要利用CT圖像對(duì)腫瘤結(jié)構(gòu)進(jìn)行重建，從而使得腫瘤結(jié)構(gòu)更加立體，使得高劑量區(qū)的分布的三維區(qū)域與靶區(qū)形狀相似，從而降低病灶周圍正常組織的受量，使得放療對(duì)機(jī)體正常組織的損害程度下降。在本研究中，患者臨床有效率為72.92%，與相關(guān)臨床肺癌放療治療有效率相符[4]。

在肺癌放療的臨床治療中常觀察到放療患者機(jī)體免疫功能的損害。本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者放療期間的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與放療前相比，呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，隨著放療次數(shù)的增多，出現(xiàn)免疫細(xì)胞下降的患者人數(shù)越多。放療后2、4和6周出現(xiàn)免疫細(xì)胞下降的人數(shù)之間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。白細(xì)胞下降的患者經(jīng)過積極應(yīng)用rhGM-CSF治療后，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平可恢復(fù)正常范圍，但淋巴細(xì)胞在放療結(jié)束后2周仍未能完全恢復(fù)至正常水平。這與rhGM-CSF的作用相關(guān)。rhGM-CSF主要作用是刺激粒、單核巨噬細(xì)胞成熟，促進(jìn)成熟細(xì)胞向外周血釋放，對(duì)淋巴細(xì)胞的促進(jìn)作用不明顯，因此在升白治療后淋巴結(jié)細(xì)胞無明顯上升。另一方面原因可能是肺癌放療引起淋巴結(jié)和胸腺等組織損傷，使淋巴細(xì)胞生成緩慢有關(guān)。

白細(xì)胞是機(jī)體中的免疫細(xì)胞，廣泛分布在血液及組織中，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。中性粒細(xì)胞在人體非特異性免疫系統(tǒng)中起到重要的作用，能抵抗外源微生物的入侵，對(duì)外源致病菌起到殺滅作用。淋巴細(xì)胞由淋巴器官產(chǎn)生，是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分，是發(fā)揮機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫等特異性免疫反應(yīng)的主要承擔(dān)者。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)外源性刺激時(shí)或出現(xiàn)炎癥時(shí)，淋巴細(xì)胞的含量增加，從而抵抗外源物質(zhì)，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。腫瘤患者的預(yù)后和免疫功能密切相關(guān)。研究也證實(shí)腫瘤放療后能夠殺傷外周淋巴細(xì)胞，改變腫瘤患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞的平衡狀態(tài)[5-7]。本研究結(jié)果也證實(shí)放療能夠損害肺癌患者的免疫系統(tǒng)，而且發(fā)現(xiàn)與抗腫瘤密切相關(guān)的特異性免疫細(xì)胞數(shù)量在放療結(jié)束后，仍無法恢復(fù)到正常水平，這可能對(duì)肺癌患者的下一步治療和感染性并發(fā)癥的發(fā)生造成影響。

隨著分子免疫學(xué)的發(fā)展，T淋巴細(xì)胞亞群在細(xì)胞腫瘤免疫中的重要性逐漸顯現(xiàn)。T淋巴細(xì)胞亞群可作為反映機(jī)體細(xì)胞功能的重要參數(shù)及指標(biāo)[8]。季祥等[9]研究表明放療后乳腺癌患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞、輔助性T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、抑制性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量均下降。榮震等[10]發(fā)現(xiàn)放療后CD8+T細(xì)胞比例升高的宮頸癌患者放療效果較好。本研究尚未對(duì)肺癌患者放療后T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況進(jìn)行研究。參考接受放療的肺癌患者，其淋巴細(xì)胞數(shù)目、功能與放療效果、患者預(yù)后之間是否存在相關(guān)性，提高淋巴細(xì)胞數(shù)量能否提升肺癌患者的生存率，這些值得進(jìn)一步深入研究。

[1]黃淑晶,王希成.放療對(duì)腫瘤患者免疫功能的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2012,1(2):635-634.

[2]韋祝新,李萍,阮林.鼻咽癌患者放療對(duì)免疫功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2011,5(21):412-413.

[3]徐永茂,徐冬云,張南征,等.NP方案化療同步放療并序貫過繼免疫細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志,2011,13(2):403-404.

[4]斯琴高娃,李墨.非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放化療的近期療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2012,8(2):366-367.

[5]HARRINGTON N P,CHAMBERS K A,ROSS W M,et al.Radiation damage and immune suppression in splenic mononuclear cell populations[J].Clin Exp Immunol,1997,107:417-424.

[6]WILLIAMS J L,PATCHEN M L,DARDEN J H,et al.Effects of radiation on survival and recovery of T lymphocyte subsets in C3H/HeN mice[J].Exp Hematol 1994,22:510-516.

[7]ANDERSON R E,WARNER N L.Ionizing radiation and the immuneresponse[J].Adv Immunol,1976,24:215-335.

[8]彭穎,蔣保安.化療聯(lián)合立體定向放療治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].腫瘤藥學(xué),2011,1(4):370-373.

[9]季祥.適形放療聯(lián)合化療與單純化療對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌的療效對(duì)比[J].腫瘤藥學(xué),2012,(5):376-378.

[10]榮震.榮遠(yuǎn)明教授治療肺癌驗(yàn)案分析[C].//中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2010年全國(guó)中醫(yī)腫瘤學(xué)術(shù)年會(huì)論文集.2010:123-126.

（張蕾編輯）

Effect of radiotherapy on cellular immune function in patients with lung cancer

Hong-shun Zhou1,Qing Wang2
(1.The Fifth Ward,2.The Second Ward,Department of Tuberculosis,Shandong Provincial Chest Hospital,Jinan,Shandong 250013,China)

ObjectiveTo investigate the effect of radiotherapy on cellular immune function in patients with nonsmall cell lung cancer(NSCLC).MethodsIn this study,48 NSCLC patients accepted three-dimensional conformal radiotherapy.The peripheral white blood cell,lymphocyte and neutrophil levels were measured before radiotherapy,in the 2nd,4th and 6th week during radiotherapy and 2 weeks after radiotherapy.The percentages of white blood cells,lymphocytes and neutrophils below normal range in different periods were calculated.ResultsThe clinical efficiency of the 48 NSCLC patients was 72.92%.In the majority of the patients,the number of lymphocytes,leukocytes and neutrophils reduced after radiotherapy;the number of white blood cells and granulocytes could recover to the normal level 2 weeks after radiotherapy,but the number of lymphocytes failed to rise to the normal range in part of the patients.ConclusionsThree dimensional conformal radiotherapy will cause certain damage to the immune function of the patients with non-small cell lung cancer.Leukocyte-elevating drugs can raise the number of white blood cells and neutrophils,but has no significant effect on the lymphocytes.The low lymphocyte level of the patients with lung cancer after radiotherapy is worth to be further studied.

radiation therapy;lung cancer;cellular immunity

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.16.018

1005-8982（2017）16-0082-04

R734.2

A

2017-01-08

王慶，Email：154582786@qq.com