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大黃治療腦出血的研究進展

劉佳，蔡敏，樂凡，項憶瑾，厲天瑜，王國驊，向軍，張雯

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載中藥大黃具有涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、瀉下攻積等多種功效。自《醫(yī)學衷中參西錄》明確記載大黃治療腦出血以來，該方面的應用研究被日益重視。就近20年來大黃在腦出血臨床治療試驗中應用及基礎實驗中的機制研究方面進行綜述。

腦出血；腦水腫；大黃；神經(jīng)功能缺損；抗炎

大黃是蓼科植物掌葉大黃(Rheum palmatum L)、唐古特大黃(Rheum tangguticum Maxim.ex Balf)或藥用大黃(Rheum officinale Baill)的干燥根和根莖[1]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》論述大黃具有涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、瀉下攻積、蕩滌腸胃、推陳致新、通利水谷、調(diào)中化食，安和五臟等多重功效，常用于疑難重癥。張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》明確記載大黃治療腦出血(ICH)，“目疾其病連腦者，多系腦部充血所致，服大黃后腦充血之病即愈故也”，取其清熱瀉火、涼血化瘀之效，掃離經(jīng)之血下行于大便。此后，大黃在腦出血的應用日益被重視。本文就近年來大黃在腦出血臨床與基礎研究的進展進行綜述。

1 臨床應用進展

以大黃治療腦出血的臨床前瞻性隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)為檢索條件，通過檢索近20年PubMed數(shù)據(jù)庫、中國知識資源數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù))、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinaMed)、Cochrane圖書館，發(fā)現(xiàn)均為國內(nèi)研究，且單項研究納入最多病例數(shù)為144例[2]，研究均隨機分為兩組，對照組按照指南采取西醫(yī)基礎治療，治療組加用大黃，采用雙盲或盲法未詳細描述，均未使用安慰劑對照。僅1項研究[3]采用國際公認的發(fā)病第90天改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)評級及病死率作為主要療效指標，其余研究多以治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分變化作為主要療效指標，次要療效指標包括中醫(yī)證候積分、血腫體積變化、日常生活活動能力(activities of daily living，ADL)以及生化指標如血漿過氧化脂質(zhì)(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)及內(nèi)皮素-1(ET-1)水平等。

這些治療方案中大黃的劑型、劑量、服用方法、服用療程不盡相同。其中，張琦祺等[3]將64例ICH病人隨機分為治療組(大黃每日12 g口服+西醫(yī)基礎治療)和對照組(西醫(yī)基礎治療)，療程3周，雖然兩組主要療效指標MRS評級0級～2級比較差異無統(tǒng)計學意義，但治療組MRS評級5級～6級的病人(即重度殘疾及病死病人)為18.18%，顯著低于對照組的29.03%，另外治療組病人NIHSS評分改善情況顯著優(yōu)于對照組，治療組ADL評分≥75分的病人略多于對照組，治療組血腫量減少程度較對照組大，差異有統(tǒng)計學意義。鄭國欽等[2]將144例ICH病人隨機分成兩組，治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用生大黃30 g口服及50 g灌腸，治療2周后，治療組NIHSS評分、血漿LPO及ET-1水平明顯降低，并優(yōu)于對照組。其余研究結論基本相同，均提示大黃組在NIHSS評分、中醫(yī)證候積分、血腫吸收體積變化、ADL方面優(yōu)于對照組[4-6，7-8]。未發(fā)現(xiàn)治療組增加病人死亡率及不良反應發(fā)生率的情況。

以上研究結論提示大黃在減輕腦出血病人的神經(jīng)功能損害、減輕腦水腫、減少病死及降低重殘率等方面有一定療效，但有待大樣本的隨機雙盲安慰劑對照的多中心臨床研究進一步尋找循證依據(jù)。

2 基礎研究進展

目前研究多從血腫體積、腦水腫、神經(jīng)功能缺損評分對大黃的療效進行評價?？琢钤降萚9]發(fā)現(xiàn)大黃可減輕出血側(cè)半球腦水腫，并改善腦出血后8 h～24 h神經(jīng)功能缺損積分。唐宇平等[10-11]研究還發(fā)現(xiàn)大黃促進腦出血后血腫吸收，促進神經(jīng)功能改善。機制研究方面，唐宇平等[10-11]發(fā)現(xiàn)大黃通過抑制AQP-4基因轉(zhuǎn)錄和翻譯，減輕血腦屏障緊密連接的破壞、神經(jīng)星形膠質(zhì)細胞足突腫脹減輕，進而減輕腦水腫。呂磊[12]研究發(fā)現(xiàn)大黃能夠通過減輕線粒體超微結構的病理改變、抑制casepase-3的激活、減少凋亡和改善神經(jīng)功能缺損，細胞凋亡是ICH血腫周圍細胞死亡的主要方式，而線粒體是細胞凋亡的中心，主要機制包括釋放Caspases激活因子等。張顯彬[5]研究發(fā)現(xiàn)，大黃早期應用可降低腦出血動物模型血清和腦組織中神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)的含量，而NSE主要存在于大腦神經(jīng)元的胞漿內(nèi)，在缺血、缺氧等導致神經(jīng)元變性、壞死的情況下才可能被釋放出來，提示大黃可減輕腦出血后神經(jīng)細胞死亡(包括壞死和凋亡)。

大黃含有多種活性成分，其中大黃素和大黃酸目前的研究熱點[13-16]。大黃素是一種蒽醌類衍生物，其化學名稱為1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌 (1，3，8-trihydroxy-6-methyl-anthraquinone)，是中藥大黃的主要有效單體。大黃素通過誘導TRB3基因(一種促凋亡基因，果蠅中發(fā)現(xiàn)的哺乳動物同源基因，與氧化應激和細胞凋亡相關)誘導細胞凋亡，從而消除炎性小膠質(zhì)細胞，減輕腦缺血后的炎癥級聯(lián)反應[13]。大黃酸具有抗炎和免疫抑制作用，可以有效抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB活性[17]，可減少白細胞介素6(IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)3、一氧化氮(NO)、巨噬細胞炎性蛋白-1，顯著降低白細胞介素1(IL-1)轉(zhuǎn)換酶蛋白的產(chǎn)生[18]。大黃酸還可抑制MMPs的活性及proMMPs-1、3、9、13的表達，同時增加金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)[19]，減少細胞外基質(zhì)中膠原Ⅳ含量，對腦血管基質(zhì)具有保護作用[20]。上述病理機制均為腦出血病理環(huán)節(jié)，這些作用與腦出血均息息相關，需要進一步深入研究。

3 小結與展望

一項流行病學研究表明我國ICH約占腦卒中的17.1%～55.4%，明顯高于西方國家的6.5%～19.6%，發(fā)病1個月內(nèi)的病死率超過40%，而且大多數(shù)幸存者不同程度的喪失勞動能力，其中重度殘疾占40%以上[21]。如此高的死亡率、致殘率給社會和家庭造成嚴重的負擔。2015年5月美國心臟病協(xié)會/美國卒中協(xié)會(AHA/ASA)更新了ICH診療指南[22]，新增了諸如基線嚴重程度評估、快速降壓可能是安全的并可能改善病人功能預后、多學科康復訓練等Ⅰ級推薦。但總體而言，ICH研究沒有像缺血性卒中那樣有很多循證醫(yī)學證據(jù)的治療方法，更多的是支持性治療。目前國內(nèi)外研究熱點主要著眼于減輕腦出血的繼發(fā)性損害，如血腫擴大、腦水腫和繼發(fā)缺血及神經(jīng)保護，相關研究如：重視強化CT發(fā)現(xiàn)點樣征以了解血腫擴大的危險因素[23]；凝血因子輸注[24]及強化降壓[25-26]是否可以預防血腫擴大；應用他汀類藥物[27]是否可以減輕腦水腫和繼發(fā)缺血；去鐵胺是否可以改善神經(jīng)功能[28]；神經(jīng)保護藥物是否減輕腦組織遭受周圍血腫組織毒性影響[29]等，有待進一步深入研究。

我國傳統(tǒng)醫(yī)藥學博大精深，應用大黃治療腦出血有著長期悠久的歷史。通過綜述了解到大黃在減輕ICH病人的神經(jīng)功能損害、減輕腦水腫、減少病死及降低重殘率等方面的一些證據(jù)。參考國外經(jīng)典大型RCT研究[24-26]，試驗設計均是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的，終點時間均選取發(fā)病第90天，主要療效指標則是觀察MRS評級及病死率，安全性指標及不良事件采集完整全面，相比之下國內(nèi)研究大多存在樣本量小、未行雙盲、缺乏安慰劑對照、主要療效指標不規(guī)范等缺陷，所以在試驗設計層面還需要提高標準增加臨床研究的含金量。實驗研究方面，大黃治療腦出血的報道雖然不多，而它的藥理作用又對腦出血的病理反應有非常強的針對性，因此，加強大黃對于腦出血的臨床研究是非?？尚卸仍诿冀薜?。

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R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.012

1672-1349(2018)22-2837-04

上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金資助項目(No.2012QL041A)

復旦大學附屬中山醫(yī)院(上海 200032)

向軍，E-mail：xiang.jun@zs-hospital.sh.cn；張雯，E-mail：zhang.wen1@zs-hospital.sh.cn

信息：劉佳，蔡敏，樂凡，等.大黃治療腦出血的研究進展[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2837-2840.

2016-08-11)

(本文編輯 郭懷印)