石遠(yuǎn)凱許建萍吳昌平張燕楊俊泉周濤劉崢茅衛(wèi)東張沂平王嵬于忠和鄔麟陳建華王娟安永輝蔡建輝劉明陳振東李青山任朝英楊志勇李寶蘭趙敏劉哲峰劉斌

·專家論壇·

聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少癥的多中心上市后臨床研究*

石遠(yuǎn)凱①許建萍①吳昌平②張燕③楊俊泉④周濤⑤劉崢⑥茅衛(wèi)東⑦張沂平⑧王嵬⑨于忠和⑩鄔麟?陳建華?王娟?安永輝?蔡建輝?劉明?陳振東?李青山?任朝英?楊志勇⑥李寶蘭?趙敏?劉哲峰?劉斌?

石遠(yuǎn)凱教授、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，擔(dān)任國家癌癥中心副主任、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長、國家新藥（抗腫瘤藥）臨床研究中心副主任、抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、中國抗癌協(xié)會學(xué)術(shù)部部長、中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會前任主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會會長、中國藥學(xué)會抗腫瘤藥物專業(yè)委員會主任委員。主持國家各級科研課題38項(xiàng)，進(jìn)行抗腫瘤藥物及相關(guān)臨床研究170余項(xiàng)，其中中國企業(yè)研發(fā)的一類新藥研究60余項(xiàng)。以第一或通訊作者發(fā)表文章250余篇，主編、主譯著作21部，主持制定國家診療規(guī)范和專家共識11項(xiàng)，獲國家科技進(jìn)步獎一等獎1項(xiàng)、省部級科技進(jìn)步獎多項(xiàng)和國家發(fā)明專利3項(xiàng)。

目的：探究聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）在多個化療周期中預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的有效性和安全性。方法：本研究為多中心、前瞻性、開放性單臂臨床試驗(yàn)，對需接受多周期化療的肺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等惡性實(shí)體瘤患者連續(xù)2～4個周期預(yù)防性給予PEG-rhG-CSF。結(jié)果：PEG-rhGCSF初級預(yù)防給藥后，4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率從第1個化療周期的4.76%（13/273）分別降至2～4個周期的1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96），3級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率從第1個化療周期的11.36%（31/273）分別降至2～4個周期的6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96）。第1次隨訪發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）的發(fā)生率為0.73%（2/273）；FN持續(xù)時間中1例為2 d，1例為5 d；第2～4次隨訪的FN發(fā)生率均為0；次級預(yù)防給藥后，4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率從篩選期的25%（7/28），分別降至后續(xù)1～3個周期的3.57%（1/28）、0（0/28）和6.67%（1/15），3級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率則從71.43%（20/28）分別降至10.71%（3/28）、14.29%（4/28）和0（0/15）。研究中抗生素的使用率為10.48%（44/420）。結(jié)論：每個化療周期應(yīng)用1次PEG-rhG-CSF可有效預(yù)防惡性實(shí)體瘤患者化療后中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，多個周期應(yīng)用可以顯示同樣的療效，且安全性良好。

聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子 中性粒細(xì)胞減少癥 腫瘤 化療

中性粒細(xì)胞減少癥是細(xì)胞毒類化療藥物主要的劑量限制性毒性，盡管中性粒細(xì)胞減少沒有臨床癥狀，但與很多臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)，包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）、感染、敗血癥等相關(guān)并發(fā)癥，最終導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加［1］。FN還可以導(dǎo)致化療藥物劑量降低或周期時間延遲，使患者不能夠接受足量、按計(jì)劃時間的化療，從而降低化療效果?！吨袊亟M人粒細(xì)胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應(yīng)用專家共識（2015年版）》推薦腫瘤化療期間FN風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率＞20%的患者，預(yù)防性應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulo?cyte-colony stimulating factor，rhG-CSF）［2］。rhG-CSF通過刺激腫瘤患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞的增殖、分化，預(yù)防和治療細(xì)胞毒類藥物導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生。由于rhG-CSF半衰期短，每個化療周期需連續(xù)使用多次，給臨床應(yīng)用帶來諸多不便［3-4］。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（pegylated recombi?nant human granulocyte-colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）是rhG-CSF經(jīng)聚乙二醇化修飾后的長效劑型，既往的研究已經(jīng)表明每個化療周期僅需用藥1次即可有效預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，提高了患者的依從性［5］。2012年，中國第一個PEG-rhG-CSF（商品名：津優(yōu)力?）上市，注冊臨床研究的結(jié)果顯示，與rhG-CSF相比，二者療效和安全性相似［6-10］。為了進(jìn)一步研究PEG-rhG-CSF在臨床實(shí)際應(yīng)用中，特別是多個化療周期連續(xù)應(yīng)用的療效和安全性，由國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院作為牽頭單位，開展了一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放性單臂的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)將該研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本項(xiàng)臨床研究自2013年5月至2016年2月進(jìn)行，全國30家研究機(jī)構(gòu)共計(jì)入組420例受試者。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≥18歲的男性或女性；2）接受多周期化療的肺癌、頭頸部癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等惡性實(shí)體瘤患者；3）無明顯血液系統(tǒng)疾病；4）入組前Hb≥7.5 g/dL、WBC≥3.0×109/L、ANC≥1.5×109/L、PLT≥80×109/L；5）無出血傾向；6）無明顯心臟、肝、腎功能異常。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：1）乳腺癌和淋巴瘤患者；2）難以控制的感染；3）同時正在接受其他臨床試驗(yàn)；4）接受過造血干細(xì)胞移植或器官移植。本臨床研究已經(jīng)獲得各參加醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)如圖1所示。

1.2.2 試驗(yàn)藥物和使用方法PEG-rhG-CSF為石藥集團(tuán)百克（山東）生物制藥有限公司產(chǎn)品，患者體質(zhì)量≥45 kg者給予6 mg/次/化療周期，體質(zhì)量＜45 kg者給予3 mg/次/化療周期。給藥方法及時間：化療藥物給藥結(jié)束后48 h后皮下注射PEG-rhG-CSF，優(yōu)先選擇兩側(cè)手臂的三角肌下緣注射。

1.2.2 評價指標(biāo)療效和安全性評估主要包括：1）每個化療周期4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率和持續(xù)時間；2）各化療周期的3級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率；3）中性粒細(xì)胞絕對值（absolute neutrophil counts，ANC）的動態(tài)變化；4）每個化療周期FN的發(fā)生率和持續(xù)時間及抗生素使用率；5）不良事件發(fā)生率。

圖1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)Figure 1Schematic diagram of test design

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SAS FOR WINDOWS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料依據(jù)其是否符合或近似正態(tài)分布，描述其例數(shù)、±s、中位數(shù)、Q1、Q3、最小值及最大值；計(jì)數(shù)資料描述其頻數(shù)、比例、百分構(gòu)成比或率，并計(jì)算95%置信區(qū)間。假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

全部420例患者中，完成2個周期以上治療者301例。其中未完成2個周期治療的受試者包括：自愿終止研究57例（13.57%），失訪41例（9.76%），其他原因10例（2.38%），不良事件6例（1.43%），疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)3例（0.71%），出現(xiàn)符合終止研究標(biāo)準(zhǔn)的情況2例（0.48%）。使用PEG-rhG-CSF進(jìn)行初級預(yù)防的患者379例，次級預(yù)防患者41例?；颊呋厩闆r見表1。

2.2 有效性評價

2.2.1 各化療周期4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率接受初級預(yù)防患者若FN風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率＞20%，包括既往接受化療或放療過程中出現(xiàn)持續(xù)中性粒細(xì)胞減少、腫瘤累及骨髓、近期手術(shù)和（或）開放性傷口、年齡＞65歲接受足劑量化療，首個化療周期就應(yīng)使用PEG-rhG-CSF進(jìn)行初級預(yù)防。共計(jì)379例受試者，其中273例（72.03%）進(jìn)入符合方案集（per-protocol pop?ulation set，PPS）。第1個化療周期4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為4.76%（13/273），第2～4個化療周期分別為1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96）。第1個化療周期3級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為11.36%（31/273），第2～4個化療周期分別為6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96），見圖2。

表1 患者基本情況（n=420）Table 1Baseline of patient characteristics(n=420)

接受次級預(yù)防入組患者經(jīng)過1個周期化療后，出現(xiàn)3/4級中性粒細(xì)胞減少癥，并計(jì)劃在后續(xù)化療過程中使用相同的化療方案，在后續(xù)的每個化療周期使用PEG-rhG-CSF進(jìn)行次級預(yù)防。共計(jì)41例受試者，其中28例（73.03%）進(jìn)入PPS。篩選期4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為25.00%（7/28），3級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為71.43%（20/28）。給予PEG-rhGCSF治療后，4級中性粒細(xì)胞減少癥第1個化療周期下降至3.57%（1/28），后續(xù)第2～3個化療周期分別為0（0/28）和6.67%（1/15）。3級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率第1個化療周期下降至10.71%（3/28），后續(xù)第2～3個化療周期分別為14.29%（4/28）和0（0/15），見圖3。

圖2 初級預(yù)防患者各化療周期3/4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率Figure 2Incidence of grade III/IV neutropenia in chemotherapy cycles(primary prophylaxis)

圖3 次級預(yù)防患者各化療周期3/4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率Figure 3Incidence of grade III/IV neutropenia in all chemotherapy cy‐cles(secondary prophylaxis)

以上結(jié)果表明，預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF能夠有效降低接受化療的實(shí)體瘤患者3/4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率，且初級預(yù)防的療效優(yōu)于次級預(yù)防，多周期使用療效一致。

2.2.2 ANC的動態(tài)變化在第1個化療周期的0、5、7、9、11、21 d采集靜脈血檢查血常規(guī)。化療前1天平均ANC為（5.40±5.05）×109/L，注射PEG-rhG-CSF后第3天平均ANC為（8.78±12.06）×109/L，比治療前顯著增高（P＜0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第5天平均ANC為（10.25±9.72）×109/L，比治療前顯著增高，達(dá)到峰值（P＜0.000 1），治療前后平均變化率高達(dá)203.25%（P＜0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第7天平均ANC為（8.08±6.46）×109/L（P＜0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第9天平均ANC為（8.47±7.37）×109/L（P＜0.000 1）；第1個化療周期第21天平均ANC為（4.98±3.02）×109/L，與第1個化療周期第0天（前1個化療周期的第21天）相比無顯著變化（P=0.516 2，圖4）。其他化療周期ANC的變化趨勢與第1個化療周期類似。以上結(jié)果表明，PEG-rhG-CSF具有按需動員、平穩(wěn)升高中性粒細(xì)胞的特點(diǎn)，使ANC維持在穩(wěn)定范圍內(nèi)。

2.2.3 FN發(fā)生率接受初級預(yù)防的受試者，第1個化療周期FN發(fā)生率為0.73%（2/273），持續(xù)時間中1例患者為2d，1例為5d，第2～4個化療周期FN發(fā)生率均為0。

接受次級預(yù)防的受試者，在篩選期和使用PEG-rhG-CSF支持后，F(xiàn)N發(fā)生率均為0。

2.2.4 抗生素使用率該臨床試驗(yàn)中抗生素使用率為10.48%（44/420）。

圖4 第1個化療周期ANC的動態(tài)變化Figure 4Dynamic changes of ANC in the first cycle

2.3 安全性

本研究中315例患者發(fā)生不良事件，共計(jì)1 073例次，不良事件發(fā)生率為75.00%，3例患者發(fā)生3例次嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE），發(fā)生率為0.71%（3/420）。經(jīng)判斷，74.05%的不良事件與PEG-rhG-CSF無關(guān)，與PEG-rhG-CSF可能相關(guān)的不良事件見表2。

表2 與PEG-rhG-CSF相關(guān)的不良事件（n=420）Table 2Adverse events related with PEG‐rhG‐CSF(n=420)

3 討論

PEG-rhG-CSF藥效維持時間長，每個化療周期僅需使用1次，可減少患者反復(fù)接受注射的痛苦和不便，提高治療依從性。為了簡化治療，方便臨床使用，給藥劑量不按照患者體質(zhì)量計(jì)算而采用固定劑量的PEG-rhG-CSF［11］。PEG-rhG-CSF分布在細(xì)胞外間隙，且細(xì)胞外液容量不會因體質(zhì)量增加而成比例增加，因此在較高體質(zhì)量甚至超重或肥胖的癌癥患者化療后單次給予6 mg固定劑量的PEG-rhG-CSF與每日1次5 μg/kg的rhG-CSF是等效的；另一種顧慮是對于低體質(zhì)量患者會影響藥物的安全性，比較分析不同體質(zhì)量組包括骨痛在內(nèi)的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重性，結(jié)果顯示是一致的，且與應(yīng)用rhG-CSF的患者無區(qū)別［12］。

自第1個化療周期開始使用PEG-rhG-CSF，可以顯著有效地預(yù)防化療所致的3/4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率及減少的持續(xù)時間，減少患者在整個化療周期內(nèi)發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果與國外PEG-rhG-CSF（聚乙二醇非格司亭）和本品Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果類似［13-14］。

在國外一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，123例結(jié)直腸癌患者在化療中應(yīng)用聚乙二醇非格司亭，F(xiàn)N發(fā)生率為2%［13］。一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)研究中，30例化療患者采用聚乙二醇非格司亭，第1個化療周期中有1例患者發(fā)生FN［14］。

一項(xiàng)以Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌患者為研究對象，采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑14 d密集化療方案的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究中，40例患者化療后采用聚乙二醇非格司亭，只有1例患者在第4個周期發(fā)生3級FN［15］。在一項(xiàng)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)中，試驗(yàn)組和對照組聚乙二醇非格司亭分別于患者化療結(jié)束后4h和24（±2）h給藥，非小細(xì)胞肺癌的患者試驗(yàn)組和對照組分別納入44例，第1個化療周期FN的發(fā)生均為0；卵巢癌的患者試驗(yàn)組納入8例，對照組納入11例，第1個周期試驗(yàn)組1例患者發(fā)生FN，對照組2例患者發(fā)生FN［16］。

本研究PEG-rhG-CSF最常見的不良反應(yīng)為骨痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉酸痛，一般持續(xù)2～3 d，能夠耐受。對于中度骨痛，給予布洛芬、雙氯芬酸鈉等非甾體抗炎藥進(jìn)行治療。未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的罕見不良反應(yīng)，如脾破裂、急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)等。

本研究藥品與上市前的臨床試驗(yàn)相比未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，但發(fā)生率明顯低于國外同類產(chǎn)品的報(bào)道，國外相關(guān)研究骨痛發(fā)生率為25%～38%［17-18］。其原因可能是本研究入組的較晚期患者較多，Ⅳ期患者占35.48%，疾病并發(fā)癥影響了疼痛和藥物相關(guān)性的客觀評價。此外，也可能與患者接受化療使用的藥物有關(guān)，如紫杉類藥物可引起骨痛。

綜上所述，本項(xiàng)多中心、前瞻性、開放的臨床研究顯示，在上市后多瘤種、不同化療方案應(yīng)用的情況下，特別是多個化療周期連續(xù)應(yīng)用時，PEG-rhG-CSF的不良反應(yīng)在可耐受范圍內(nèi)，每個化療周期僅需用藥1次即可達(dá)到有效預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的作用，為我國患者化療時預(yù)防性使用rhG-CSF類藥物提供了新的選擇，同時為臨床合理應(yīng)用PEG-rhG-CSF提供了新的依據(jù)。

致謝

該研究歷時3年，由30個研究中心共同完成，在此特別感謝為本試驗(yàn)做出貢獻(xiàn)的所有研究者及護(hù)士。參加中心及主要負(fù)責(zé)人如下（按入組病例數(shù)由多到少排名）：

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院石遠(yuǎn)凱教授

常州市第一人民醫(yī)院吳昌平教授

石家莊市第一醫(yī)院張燕教授

唐山市人民醫(yī)院楊俊泉教授

武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院周濤教授

邯鄲市中心醫(yī)院劉崢教授、楊志勇教授

東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院茅衛(wèi)東教授

浙江省腫瘤醫(yī)院張沂平教授

錦州市中心醫(yī)院王嵬教授

北京軍區(qū)總醫(yī)院于忠和教授

湖南省腫瘤醫(yī)院鄔麟教授、陳建華教授

天津市人民醫(yī)院姚嬙教授

河北省人民醫(yī)院劉斌教授、王娟教授、蔡建輝教授、任朝英教授

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院安永輝教授

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院劉明教授

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院陳振東教授

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院李青山教授

北京胸科醫(yī)院李寶蘭教授

河北胸科醫(yī)院趙敏教授

中國人民解放軍總醫(yī)院（301）劉哲峰教授

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院姜達(dá)教授

四川省腫瘤醫(yī)院李濤教授

常州市第二人民醫(yī)院錢科卿教授

徐匯區(qū)中心醫(yī)院吳寧教授

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院葉升教授

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳海鷹教授

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（2017‐03‐17收稿）

（2017‐07‐19修回）

（編輯：武斌校對：鄭莉）

Multicenter postmarketing clinical study on using pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor to prevent chemotherapy-induced neutropenia

Yuankai SHI1,Jianping XU1,Changping WU2,Yan ZHANG3,Junquan YANG4,Tao ZHOU5,Zheng LIU6,Weidong MAO7,Yiping ZHANG8,Wei WANG9,Zhonghe YU10,Lin WU11,Jianhua CHEN11,Juan WANG12,Yonghui AN13,Jianhui CAI12,Ming LIU14,Zhendong CHEN15,Qingshan LI16,Chaoying REN12,Zhiyong YANG6,Baolan LI17,Min ZHAO18,Zhefeng LIU19,Bin LIU12

Yuankai SHI;E‐mail:syuankai@cicams.ac.cn
1Department of Medical Oncology,National Cancer Center/Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China;2Department of Oncology,The Third Affiliated Hospital of Soochow University,Changzhou 213003,Chi‐na;3Department of Oncology,The First Hospital of Shijiazhuang,Shijiazhunag 050011,China;4Department of Radiochemotherapy Oncology,Tangshan People's Hospital,Tangshan,063001,China;5Department of Medical Oncology,Armed Police Corps General Hospital of Guangdong,Guangzhou 510507,China;6Department of Radiotherapy,Handan Central Hospital,Handan 056001,China;7Department of Oncology,The Affiliated Jiangyin Hospital of Southeast University Medical College,Jiangyin 214400,China;8Department of Medical Oncology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China;9Department of Oncology,Jinzhou Central Hospital,Jinzhou 121001,China;10Department of Oncology,Beijing Army General Hospital,Beijing 100700,China;11Department of Thoracic Medicine,Hunan Cancer Hospital,Affiliated to Xiangya Medical School,Central South University,Changsha 410006,China;12Department of Oncology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang 050057,China;13Department of Oncology,The First Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050031,China;14Deparment of Radiotherapy,The Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050051,China;15Department of Medical Oncology,The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230601,China;16Department of Radiochemotherapy,Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Chengde 067000,China;17General Department,Beijing Chest Hospital,Capital Medical University/Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute,Beijing 101149,China;18Department of Oncology,Hebei Chest Hospital Shijiazhunag 050048,Chi‐na;19Department of Oncology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100039,China

Objective:To investigate the efficacy and safety of using pegylated recombinant human granulocyte‐colonystimulating fac‐tor(PEG‐rhG‐CSF)in preventing neutropenia in multiple chemotherapy cycles.Methods:A multicenter,prospective,open‐label,single‐arm study was designed.Patients with malignant tumors,such as lung,ovarian,and colorectal cancers,who

multiple cycles of chemotherapy with the prophylactic use of PEG‐rhG‐CSF for 2‐4 consecutive cycles participated in the study.Results:After the pro‐phylactic use of PEG‐rhG‐CSF,the incidence of grade IV neutropenia decreased from 4.76%(13/273)in the first cycle to 1.83%(5/273),1.15%(2/174),and 2.08%(2/96)in subsequent cycles.Meanwhile,the incidence of grade III neutropenia decreased from 11.36%(31/273)in the first cycle to 6.23%(17/273),2.87%(5/174),and 3.13%(3/96)in subsequent cycles.The incidence of febrile neutropenia(FN)during the first cycle was 0.73%(2/273).The duration of FN was 2 days in one case and 5 days in another case.FN was not ob‐served during the second,third,or fourth cycle.After the secondary prophylactic use of PEG‐rhG‐CSF,the incidence of grade IV neutro‐penia decreased from 25%(7/28)to 3.57%(1/28),0%(0/28),and 6.67%(1/15)in subsequent cycles.Meanwhile,the incidence of grade III neutropenia decreased from 71.43%(20/28)to 10.71%(3/28),14.29%(4/28),and 0%(0/15)in subsequent cycles.The pro‐portion of patients who received antibiotic therapy during the entire chemotherapy period was 10.48%(44/420).Conclusion:The ap‐plication of PEG‐rhG‐CSF once per chemotherapy cycle can effectively reduce the occurrence of neutropenia in patients under multi‐ple cycles of chemotherapy treatment with good safety.

pegylated recombinant human granulocyte‐colonystimulating factor,neutropenia,tumor,chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.291

①國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（北京市100021）；②常州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；③石家莊市第一醫(yī)院腫瘤科；④唐山市人民醫(yī)院放化療科；⑤武警廣東總隊(duì)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；⑥邯鄲市中心醫(yī)院放療科；⑦東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院腫瘤科；⑧浙江省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科；⑨錦州市中心醫(yī)院腫瘤科；⑩北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；?湖南省腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)二科；?河北省人民醫(yī)院腫瘤科；?河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；?河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院放療科；?安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；?承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放化療科；?北京胸科醫(yī)院綜合科；?河北胸科醫(yī)院腫瘤科；?中國人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

*本文課題受國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)（編號：2013ZX09104007）資助

石遠(yuǎn)凱syuankai@cicams.ac.cn

This work was supported by the Chinese National Major Project for New Drug Innovation(No.2013ZX09104007)