張子龍 曾放 龐典付 張克難

·短篇報道·

EB病毒相關(guān)性胃癌一例

張子龍 曾放 龐典付 張克難

EB病毒相關(guān)性胃癌; 診斷； 治療

患者，男，因上腹部隱痛不適1年余，解柏油樣大便1周入院。間斷上腹部隱痛不適，伴返酸、噯氣，無其他不適，間斷口服胃藥后腹痛好轉(zhuǎn)。于1周前間斷解柏油樣大便，每次量約150 g。外院胃鏡檢查提示“胃竇潰瘍”。既往有糖尿病病史2年，口服格列齊特治療。體格檢查：輕度貧血貌，上腹部輕壓痛。血紅蛋白75 g/L。糖化血紅蛋白正常。腫瘤標(biāo)志物(AFP、CEA、CA199、CA72-4、CA125)均正常。胃鏡檢查提示胃竇小彎側(cè)近胃角可見黏膜明顯腫脹、肥厚，可見多發(fā)潰瘍，其中一潰瘍大小約5 mm×6 mm，表面覆白苔，凹凸不平，質(zhì)硬(圖1)。上腹部CT增強檢查，提示胃壁增厚，胃小彎側(cè)及腹膜后胰頸后方多個淋巴結(jié)顯示。胸部CT及骨ECT檢查均無明顯異常。完善術(shù)前檢查后，在靜吸復(fù)合麻醉下行腹腔鏡輔助下遠(yuǎn)段胃癌根治術(shù)(R0，Billroth Ⅱ吻合術(shù))。術(shù)中探查：見胃潰瘍位于胃竇小彎側(cè)前壁，約4.5 cm×3 cm，已侵及漿膜層，胃小彎側(cè)、胃幽門下及胃左動脈前見較多腫大淋巴結(jié)。手術(shù)經(jīng)過順利，術(shù)后病檢報告：EBV相關(guān)性胃癌(髓樣癌)伴肉芽腫性炎，局部淋巴結(jié)15枚見4枚癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：EBER陽性，EMA、PCK、CAM5.2顯示腺上皮陽性，Ki67顯示腫瘤性腺上皮細(xì)胞高增殖，LCA、CD3、CD20、CD79a、CD30、Bcl-2、CD21、CD23、CD15、CD68、ALK顯示淋巴組織為反應(yīng)性增生(圖2)。

術(shù)后1個月開始行輔助化療6次，方案為FOLFOX，化療過程順利，無明顯不良反應(yīng)，于術(shù)后3個月、6個月、9個月、12個月、15個月、18個月、21個月、24個月各復(fù)查1次腹部CT及腫瘤標(biāo)志物等均正常，術(shù)后12個月及24個月各復(fù)查胃鏡1次，均無異常發(fā)現(xiàn)。

討論 胃癌的發(fā)生與遺傳、飲食、環(huán)境及生物等多種因素有關(guān)，其中EB病毒(epstein varr virus，EBV)感染是一個重要致病因素。Tokunaga等[1]首次將通過原位雜交技術(shù)證實胃癌細(xì)胞EBER陽性者定義為EBV相關(guān)性胃癌(epstein barr virus associated gastric carcinoma，EBVaGC)。

圖1 胃竇小彎側(cè)見一潰瘍，質(zhì)硬

A：EBER陽性;B：癌組織周圍可見大量淋巴組織浸潤

EBVaGC是一種特殊類型的胃癌，其發(fā)病機制尚不清楚，但其具有獨特的流行病學(xué)、臨床和組織學(xué)特征。全球范圍內(nèi)EBVaGC的發(fā)病率有很大差異，一般為2.0%～20.0%不等，平均為10.0%左右[2]。在美國和歐洲，EBVaGC的發(fā)病率分別為12.5%和13.9%[3]；亞洲地區(qū)相對較低，為7.5%，其中伊朗為6.7%[4]。各地EBVaGC發(fā)病率的差異可能與地理環(huán)境及種族差異有關(guān)。Meta分析表明，EBVaGC的發(fā)生與年齡無相關(guān)性，但與性別相關(guān)，以男性多見[5]。

EBVaGC具有明顯的臨床病理學(xué)特征，癌變部位主要在賁門和胃體部，胃竇部發(fā)生較少，與EBVnGC好發(fā)于胃竇部有明顯差別[6]。EBV感染可見于各種病理類型的胃癌，可分為3個組織學(xué)亞型：淋巴樣癌、克羅恩樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)樣癌及傳統(tǒng)的胃腺癌。3種亞型中，淋巴樣癌預(yù)后最好，其次為克羅恩樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)樣癌，預(yù)后最差的是傳統(tǒng)的胃腺癌[7]。

內(nèi)鏡檢查是診斷EBVaGC的主要手段，可確定癌組織的浸潤深度。血清檢測主要表現(xiàn)為衣殼抗原的IgG、IgM效價升高。EBV潛伏感染時RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生EBER1和EBER2兩類非翻譯RNA，此類RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)量最多，具有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，不易被核酸酶降解。因此，EBER1-ISH是目前診斷EBVaGC最敏感的技術(shù)手段，在接受治療前對接受胃鏡檢查的患者應(yīng)用EBER1-ISH對其胃黏膜活檢樣本進行診斷非常有用。Yanai等[8]利用該方法對117例胃癌患者胃黏膜活檢樣本進行檢測，其中12例(9.7%)被確定為EBVaGC。

目前，EBVaGC無特定的治療手段。早期黏膜內(nèi)的EBVaGC可在內(nèi)鏡下行電凝切除或剝離切除術(shù)(EMR或EPMR)，黏膜下及進展期EBVaGC其主要的治療方式為手術(shù)治療，術(shù)式同一般胃癌根治術(shù)。早期EBVaGC不伴轉(zhuǎn)移一般不需要化療。目前尚無針對EBVaGC的特效化療藥物，且此類胃癌容易對紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶等化療藥物產(chǎn)生耐藥性。隨著對癌變分子機制的深入研究，靶向EBVaGC的特異性治療取得了一定的成果，如去甲基化劑可以促進EBV潛伏感染細(xì)胞中EBV裂解性感染，可能導(dǎo)致癌細(xì)胞溶解[9]；也有學(xué)者利用IgG的EBV核抗原(EBNA)和病毒衣殼抗原，利用病毒宿主之間的相互作用來治療EBVaGC，取得了一定的效果[10]。

EBVaGC目前臨床少見，對于有相應(yīng)臨床及內(nèi)鏡檢查特征的病例需行相關(guān)病

理學(xué)檢查，仍需進一步深入研究EBV感染與EBVaGC的具體機制，進而以病因為切入點，對EBVaGC的預(yù)防及尋找特異的診斷方法、敏感的化療藥物產(chǎn)生積極的指導(dǎo)作用。

[1] Tokunaga M，Land CE，Uemura Y，et al.Epstein-Barr virus in gastric carcinoma[J].Am J Pathol，1993，143(5)：1250-1254.

[2] Shinozaki-Ushiku A，Kunita A，F(xiàn)ukayama M.Update on Epstein-Barr virus and gastric cancer[J].Int J Oncol，2015，46(4)：1421-1434.

[3] Camargo MC，Kim WH，Chiaravalli AM，et al.Improved survival of gastric cancer with tumour Epstein-Barr virus positivity：an international pooledanalysis[J].Gut，2014，63(2)：236-243.

[4] Faghihloo E，Saremi MR，Mahabadi M，et al.Prevalence and characteristics of Epstein-Barr virus-associated gastric cancer in Iran[J].Arch Iran Med，2014，17(11)：767-770.

[5] 李淑英，杜海軍，王湛，等.EB病毒感染與胃癌患者臨床病理特征相關(guān)性的Meta分析[J].中國科學(xué)C輯：生命科學(xué)，2009，39(9)：891-897.

[6] Yau TO，Tang CM，Yu J.Epigenetic dysregulation in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma：disease and treatments[J].World J Gastroenterol，2014，20(21)：6448-6456.

[7] Song HJ，Kim KM.Pathology of epstein-barr virus-associated gastric carcinoma and its relationship to prognosis[J].Gut Liver，2011，5(2)：143-148.

[8] Yanai H，Nishikawa J，Mizugaki Y，et al.Endoscopic and pathologic features of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma[J].Gastrointest Endosc，1997，45(3)：236-242.

[9] 張征，劉德良.EB病毒相關(guān)胃癌的研究進展[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2015，32(5)：986-989.

[10]Schetter AJ，You WC，Lennette ET，et al.Association of Epstein-Barr virus antibody levels with precancerous gastric lesions in a high-risk cohort[J].Cancer Sci，2008，99(2)：350-354.

(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.07.021

434020 湖北省荊州市中心醫(yī)院胃腸外科

龐典付，Email：459154033@qq.com

2016-11-10)