王 春， 鄔 昊， 劉 彥， 丁 雄， 李澤民

(1 重慶永川區(qū)中醫(yī)院 外科， 重慶 402160； 2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 肝膽外科， 重慶 400010；3 重慶市彭水縣人民醫(yī)院 外科， 重慶 409600)

Yes相關(guān)蛋白在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中的表達(dá)特征及其與預(yù)后的關(guān)系

王 春1， 鄔 昊2， 劉 彥2， 丁 雄2， 李澤民3

(1 重慶永川區(qū)中醫(yī)院 外科， 重慶 402160； 2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 肝膽外科， 重慶 400010；3 重慶市彭水縣人民醫(yī)院 外科， 重慶 409600)

目的 探討Yes相關(guān)蛋白(YAP蛋白)在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中的表達(dá)與患者臨床預(yù)后的相關(guān)性。方法 收集2004年7月-2009年7月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的190例肝癌患者標(biāo)本，其中肝細(xì)胞癌110例，膽管細(xì)胞癌80例。分析不同組別YAP蛋白表達(dá)水平的差異，比較不同組別患者的預(yù)后情況。YAP蛋白的表達(dá)與肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌患者臨床病理特征之間關(guān)系比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier與log-rank檢驗(yàn)分析患者的無瘤生存率與總生存率。采用Cox回歸分析YAP蛋白的表達(dá)對(duì)肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響。結(jié)果 YAP蛋白在膽管細(xì)胞癌中的高表達(dá)率為68.7%，比肝細(xì)胞癌中的高表達(dá)率(56.3%)高。在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中，YAP蛋白的高表達(dá)在不同腫瘤大小(P值分別為<0.001、0.024)、不同AFP水平(P值分別為0.009、0.034)、是否有肝硬化(P值分別為0.032、0.006)、是否存在血管侵犯(P值分別為0.011、0.028)和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(P值分別為0.049、0.030)的患者間，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌患者中，YAP蛋白高表達(dá)者無瘤生存率和總生存率顯著低于YAP蛋白低表達(dá)者(P值均<0.05)。多因素結(jié)果顯示，YAP蛋白高表達(dá)均為影響肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌患者無瘤生存率和總生存率的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)。結(jié)論 肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中可發(fā)現(xiàn)較高水平的YAP蛋白表達(dá)，且YAP蛋白的高表達(dá)與患者的低生存率有關(guān)。

肝腫瘤， 實(shí)驗(yàn)性； Yes相關(guān)蛋白； 預(yù)后

原發(fā)性肝癌每年導(dǎo)致約745 000例患者死亡[1]。肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的2種不同的病理類型，既往研究[2-3]表明后者預(yù)后較前者更差。目前，雖然如AFP、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等指標(biāo)能夠?qū)υl(fā)性肝癌的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，但大量的基礎(chǔ)和臨床研究顯示，上述指標(biāo)無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者的生存率[4-5]。因此，尋找一種有效的生物標(biāo)志物來判斷原發(fā)性肝癌患者的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與轉(zhuǎn)移十分必要。

早期研究人員在果蠅中發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑是調(diào)節(jié)細(xì)胞大小和器官體積的主要信號(hào)通路[6-7]。在哺乳動(dòng)物中，Hippo信號(hào)通路的核心模塊包括：STE20-蛋白激酶1/2(MST1/2)、WW域支架蛋白SAV1、大腫瘤抑制基因1/2(LATS1/2)、接頭蛋白MOB1A/B和Yes相關(guān)蛋白(YAP蛋白)。YAP蛋白作為轉(zhuǎn)錄共激活因子調(diào)控PPXY相關(guān)蛋白[8-9]，在Hippo信號(hào)通路中未受抑制，且存在于細(xì)胞核中，如果YAP蛋白與TEADs相結(jié)合，可同時(shí)激活多個(gè)基因，如：CTGF、ErbB-4、ITGB2[7-12]。因此，YAP蛋白可影響組織的生長(zhǎng)平衡與器官大小，并在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮舉足輕重的作用[13]。近年的一些功能性研究已經(jīng)闡明，YAP蛋白在致癌信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[13-15]。然而，對(duì)肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中YAP蛋白的相關(guān)研究尚不清楚。因此，本研究通過免疫組化檢測(cè)YAP蛋白在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中的表達(dá)情況，探討YAP蛋白作為原發(fā)性肝癌預(yù)后指標(biāo)的可能性。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)本收集 收集2004年7月-2009年7月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的190例肝癌患者標(biāo)本，其中肝細(xì)胞癌110例、膽管細(xì)胞癌80例。所有患者的組織樣本在腫瘤手術(shù)切除后立即進(jìn)行處理，4%福爾馬林液(pH=7)固定，24 h后石蠟包埋。由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科2名資深的病理學(xué)專家完成組織學(xué)診斷(根據(jù)HE染色片檢驗(yàn)法)。同時(shí)收集所有研究對(duì)象完整的臨床資料與隨訪信息，內(nèi)容包括：診斷時(shí)的年齡、性別、腫瘤大小、有無腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有無肝硬化、有無HBV感染和血清甲胎蛋白水平。截至2015年5月完成所有研究對(duì)象的隨訪與調(diào)查。本研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的指導(dǎo)方針。

1.2 免疫組化 為確定YAP蛋白在原發(fā)性肝癌中的表達(dá)情況，采用免疫組化染色檢測(cè)石蠟包埋切片(4 μm)。方法：二甲苯被用于脫蠟和水化，在梯度的酒精系列中脫水，在100 ℃，10 mmol/L枸櫞酸鈉溶液(pH 6.0) 中加熱10 min進(jìn)行抗原修復(fù)，沸騰后冷卻20 min，反復(fù)3次。PBS(pH 7.2)洗滌后，室溫下在3%過氧化氫與山羊血清中分別封閉15 min以避免非特異性蛋白結(jié)合。在切片上滴加YAP蛋白單克隆抗體(1∶100)，并在4 ℃下孵育過夜。然后用生物素標(biāo)記的二抗體37 °C孵育30 min，再與親和素辣根酶在37 °C孵育20 min。采用DAB對(duì)切片進(jìn)行顯色，顯色后用流水沖洗15 min，切片使用1%蘇木精復(fù)染，梯度乙醇脫水，最后中性膠封閉。

1.3 評(píng)分系統(tǒng) 采用半定量評(píng)價(jià)方法判斷YAP蛋白的表達(dá)情況，評(píng)分參數(shù)包括染色強(qiáng)度(0分，無；1分，弱；2分，中；3分，強(qiáng))和陽(yáng)性細(xì)胞百分比(0分，0或<5%；1分，5%～<25%；2分，25%～<50%；3分， 50%～<75%；4分，75%～100%)。染色強(qiáng)度分?jǐn)?shù)+陽(yáng)性細(xì)胞百分比分?jǐn)?shù)=總?cè)旧謹(jǐn)?shù)，總?cè)旧謹(jǐn)?shù)≤4定義為YAP蛋白低表達(dá)，總?cè)旧謹(jǐn)?shù)>4定義為YAP蛋白高表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，YAP蛋白的表達(dá)與臨床病理特征之間關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)。無瘤生存率定義為從盡可能切除腫瘤后到腫瘤復(fù)發(fā)之間的時(shí)間。總生存率定義為從患者發(fā)病到死亡或者隨訪結(jié)束之間的時(shí)間。采用Kaplan-Meier與log-rank檢驗(yàn)分析患者的無瘤生存率與總生存率。使用Cox回歸分析YAP蛋白的表達(dá)對(duì)肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 YAP蛋白的表達(dá)情況 YAP蛋白主要表達(dá)在癌組織與癌旁組織的細(xì)胞核和胞漿中的部分區(qū)域。在肝細(xì)胞癌中YAP蛋白的高表達(dá)率為56.3%(62/110)(圖1a，b)，膽管細(xì)胞癌中YAP蛋白的高表達(dá)率為68.7%(55/80)(圖1c，d)。

圖1 YAP蛋白在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中的表達(dá)(免疫組化，×200) a. 肝細(xì)胞癌YAP蛋白低表達(dá)；b. 肝細(xì)胞癌YAP蛋白高表達(dá)； c. 膽管細(xì)胞癌YAP蛋白低表達(dá)； d. 膽管細(xì)胞癌YAP蛋白高表達(dá)

表1 不同程度YAP蛋白表達(dá)患者的臨床特征(例)

2.2 YAP蛋白表達(dá)與臨床特征的關(guān)系 在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中YAP蛋白的高表達(dá)在腫瘤大小、AFP、肝硬化、血管浸潤(rùn)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。然而，YAP蛋白的表達(dá)在性別、年齡、HBsAg和TNM分期方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.3 YAP蛋白表達(dá)與患者無瘤生存率的關(guān)系 肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌YAP蛋白低表達(dá)組的1年無瘤生存率分別為87.4%、66.2%，3年無瘤生存率分別為56.3%、33.4%；YAP蛋白高表達(dá)組1年無瘤生存率分別為56.4%、37.3%，3年無瘤生存率分別為34.9%、17.4%。結(jié)果表明，肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌患者YAP蛋白低表達(dá)組和YAP蛋白高表達(dá)組的無瘤生存率變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為12.312、10.342,P值分別為0.001、0.002)(圖2，3)。

研究變量的賦值表見表2。單因素分析顯示，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)和YAP蛋白的表達(dá)可能是肝細(xì)胞癌患者無瘤生存率的影響因素(P值均<0.01)；肝硬化、腫瘤大小、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)和YAP蛋白的表達(dá)可能是膽管細(xì)胞癌患者無瘤生存率的影響因素(P值均<0.05)(表3)。

表2 變量賦值表

多因素分析顯示，存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)和YAP蛋白高表達(dá)為影響肝細(xì)胞癌患者無瘤生存率的危險(xiǎn)因素(P值均<0.01)；存在肝硬化、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、腫瘤>5 cm和YAP蛋白高表達(dá)為影響膽管細(xì)胞癌患者無瘤生存率的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表4)。

圖2 不同YAP蛋白表達(dá)程度的肝細(xì)胞癌患者無瘤生存率與總生存率比較

圖3 不同YAP蛋白表達(dá)程度的膽管細(xì)胞癌患者無瘤生存率與總生存率比較

2.4 YAP蛋白表達(dá)與患者總生存率的關(guān)系 YAP蛋白在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中低表達(dá)組的1年總生存率分別為90.1%、69.1%，3年總生存率分別為58.5%、33.2%。但YAP蛋白在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌高表達(dá)組的1年總生存率分別為58.8%、29.7%，3年總生存率分別為38.7%、14.4%。結(jié)果表明，肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌患者YAP蛋白低表達(dá)組與YAP蛋白高表達(dá)組的總生存率變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.321、9.642,P值分別為0.008、0.003)(圖2,3)。

單因素分析顯示，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)和YAP蛋白的表達(dá)可能是肝細(xì)胞癌患者總生存率的影響因素(P值均<0.01)；肝硬化、腫瘤大小、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)和YAP蛋白的表達(dá)可能是膽管細(xì)胞癌患者總生存率的影響因素(P值均<0.05)(表5)。

多因素分析顯示，存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)和YAP蛋白高表達(dá)為影響肝細(xì)胞癌患者總生存率的危險(xiǎn)因素(P值均<0.01)；存在肝硬化、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、腫瘤>5 cm和YAP蛋白高表達(dá)為影響膽管細(xì)胞癌患者總生存率的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表6)。

表3 肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌患者無瘤生存率的單因素分析

注：HR,風(fēng)險(xiǎn)比；95%CI，95%可信區(qū)間

表4 肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌患者無瘤生存率的多因素分析

表5 肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌患者總生存率的單因素分析

表6 肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌患者總生存率的多因素分析

3 討論

最近研究[16-19]結(jié)果顯示，YAP蛋白作為癌基因高表達(dá)于人類原發(fā)性腫瘤，包括乳腺癌、肺癌、胃癌和結(jié)腸癌等。YAP蛋白在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，高表達(dá)的YAP蛋白與患者的較差生存預(yù)后有密切關(guān)系。YAP蛋白是一種在Hippo信號(hào)通路中的重要潛在致癌性轉(zhuǎn)錄共激活因子，YAP蛋白的活化可抑制大量抑癌基因的表達(dá)，其中包括DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子4和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體，導(dǎo)致癌細(xì)胞行為改變，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，增加侵襲、刺激新生血管生成能力[20]。

有研究[21]顯示54%肝癌患者中的YAP蛋白呈高表達(dá)，而正常肝組織中YAP蛋白的表達(dá)則非常弱。另有研究[22]在139例大腸癌組織中檢測(cè)YAP蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率為52.5%。在對(duì)177例肝癌患者的研究[23]發(fā)現(xiàn)，YAP蛋白是患者生存率和無瘤生存率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，與本研究結(jié)論一致。更為重要的是，本研究證實(shí)了膽管細(xì)胞癌較肝細(xì)胞癌有更高的YAP蛋白陽(yáng)性表達(dá)率。上述結(jié)果表明，YAP蛋白作為重要的原癌基因在腫瘤惡化、復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮著重要作用。

YAP蛋白作為Hippo下游的信號(hào)通路的效應(yīng)基因，能夠與TEAD轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，YAP蛋白的過表達(dá)能夠異常激活一些負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖、抗凋亡、存活和遷移的基因(如CTGF、CCND1、ITGB2和BCL2L1等)[24-27]，特別是TEAD1、4，往往與癌癥的發(fā)展、增殖相關(guān)。YAP蛋白可促進(jìn)與細(xì)胞增殖相關(guān)的許多基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，如Ki-67、c-myc、SOX4、H19和AFP等。此外，YAP蛋白還可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡數(shù)的負(fù)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，如IAP家族基因survivin、BIRC2、cIAP1和BCL2家族基因MCL1[28]。值得注意的是，本研究結(jié)果顯示YAP蛋白的高表達(dá)在不同腫瘤大小、有無血管浸潤(rùn)和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者間均存在顯著差異，提示YAP蛋白可能在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)癌細(xì)胞遷移方面起重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)YAP蛋白在原發(fā)性肝癌中的高表達(dá)率為61.6%，存在肝硬化、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤>5 cm和YAP蛋白高表達(dá)等為影響肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌患者無瘤生存率和總生存率的危險(xiǎn)因素，通過分析在肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中YAP蛋白高表達(dá)患者的生存率發(fā)現(xiàn)，YAP蛋白高表達(dá)組表現(xiàn)出較低的1年和3年無瘤生存率與總生存率。同時(shí)，YAP蛋白高表達(dá)與肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌患者的不良預(yù)后有密切關(guān)系。

綜上所述，YAP蛋白高表達(dá)與腫瘤大小、AFP水平、肝硬化、血管侵犯及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可能會(huì)增加腫瘤的惡性程度。YAP蛋白在膽管細(xì)胞癌中更易表達(dá)。YAP蛋白高表達(dá)患者的無瘤生存率與總生存率差。本研究尚存局限之處，在未來的研究中，筆者將更多地探討YAP蛋白影響原發(fā)性肝癌發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制以及針對(duì)YAP蛋白基因靶向治療。

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(本文編輯：邢翔宇)

Expression features and prognostic significance of Yes-associated protein in hepatocellular carcinoma and cholangiocellular carcinoma

WANGChun,WUHao,LIUYan,etal.

(DepartmentofSurgery,YongchuanHospitalofTraditionalChineseMedicine,Chongqing402160,China)

Objective To investigate the expression of Yes-associated protein (YAP) in hepatocellular carcinoma (HCC) and cholangiocellular carcinoma (CC) and its association with clinical prognosis. Methods Samples were collected from 190 patients who were treated in The Second Hospital Affiliated to Chongqing Medical University from July 2004 to July 2009, among whom 110 had HCC and 80 had CC. The difference in YAP expression and its association were analyzed in both groups, and patients′ prognosis was compared between the two groups. The chi-square test was used to investigate the association between YAP expression and clinicopathological features of HCC and CC, and the Kaplan-Meier method and the log-rank test were used to assess tumor-free survival rate and overall survival rate. A univariate Cox regression analysis was used to evaluate the influence of YAP expression on the prognosis of patients with HCC and CC. Results The CC group had higher expression of YAP than the HCC group (68.7% vs 56.3%,P=0.036). High YAP expression in HCC and CC was significantly associated with tumor size (P<0.001 andP=0.024), alpha fetoprotein (P=0.009 and 0.034), liver cirrhosis (P=0.032 and 0.006), vascular invasion (P=0.011 and 0.028), and intrahepatic metastasis (P=0.049 and 0.030). In both groups, the patients with high YAP expression had significantly lower tumor-free survival rate and overall survival rate than those with low YAP expression(allP<0.05). Multivariate analysis showed that high YAP expression is an adverse prognostic factor for tumor-free survival and overall survival in both groups (allP<0.05). Conclusion High YAP expression is frequently found in patients with HCC and CC, and high YAP expression is associated with low survival rate.

liver neoplasms, experimenal； Yes-associated protein； prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.021

2017-01-06；

2017-03-10。

重慶市衛(wèi)計(jì)委重點(diǎn)項(xiàng)目資助(2015ZDXM012)；重慶市衛(wèi)計(jì)委科研資助項(xiàng)目(2016MSXM206)

王春(1973-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事普外科的診治，尤其擅長(zhǎng)肝膽胰脾疾病方面的診治。

李澤民，電子信箱：whwh1hero@163.com。

R735.7

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1001-5256(2017)07-1310-06