王賀 陽琰* 張國(guó)豪 王蓮地 劉貝貝 李琪

1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563099 2.貴州茅臺(tái)酒廠集團(tuán)公司職工醫(yī)院，貴州 遵義 564501

下肢血管病變與骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)均為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的常見慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致骨折、截肢等不良后果[1-2]。動(dòng)脈粥樣硬化是下肢血管病變的主要成因。近年有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松往往好發(fā)于同一個(gè)體，二者可能屬于同一內(nèi)分泌過程，具有共同的病理生理機(jī)制，但具體機(jī)制尚未闡明[3]。血清25(OH)D是人體必需的脂溶性維生素，研究發(fā)現(xiàn)，它除了影響糖脂代謝、骨代謝等，還與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)[4-5]。但是關(guān)于T2DM患者下肢血管病變與血清25(OH)D、骨質(zhì)疏松三者的關(guān)系如何，目前國(guó)內(nèi)外未見相關(guān)研究報(bào)道。因此，本研究擬通過分析T2DM患者下肢血管病變與25(OH)D、骨密度(bone mineral density，BMD)之間的相關(guān)性，旨在初步探討2型糖尿病患者下肢血管病變的危險(xiǎn)因素，為早期聯(lián)合防治糖尿病下肢血管病變及骨質(zhì)疏松提供新的靶點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年8月至2017年1月在遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者235例，入選患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)所有患者的踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)，根據(jù)ABI的數(shù)值將所有患者分為兩組，下肢血管病變組(PAD，ABI<0.9)115例，年齡(57.52±1.33)歲，男60例，女55例；非下肢血管病變組(NPAD，ABI≥0.9)120例，年齡(55.23±1.71)歲，男62例，女58例。排除以下疾病及因素：患有心、肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及其他內(nèi)分泌疾?。籄BI>1.4的可疑動(dòng)脈鈣化患者；糖尿病急性并發(fā)癥；有感染性及免疫性疾病、腫瘤等疾??；妊娠、哺乳期及準(zhǔn)備妊娠的婦女；患有代謝性骨病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、腎上腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；半年內(nèi)服用影響骨代謝的藥物(維生素D、鈣劑、激素、氟化物等)，大量吸煙及飲酒者；偏癱、長(zhǎng)期臥床、局部制動(dòng)的患者。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并取得所有受試者知情同意。

記錄患者性別、年齡、病程、身高、體質(zhì)量、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)/舒張壓(diastolic blood pressure)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/[身高(m)]2。

1.2 方法

1.2.1生化指標(biāo)檢測(cè)：禁食12 h后于清晨抽取所有受試者靜脈血標(biāo)本，采用日立全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)、血鈣(Ca)、血磷(P)；己糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2hPG)；高效液相層析法測(cè)定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)；化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素(fasting bloodinsuline，F(xiàn)INS)水平，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5；電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清25(OH)D水平。

1.2.2采用超聲多普勒血流探測(cè)儀測(cè)定ABI：患者取仰臥位，測(cè)定雙側(cè)前臂肱動(dòng)脈血壓，以高值為肱動(dòng)脈壓；雙側(cè)脛后動(dòng)脈和足背動(dòng)脈收縮壓的高值為該側(cè)的踝動(dòng)脈壓，計(jì)算ABI(ABI=肱動(dòng)脈壓/踝動(dòng)脈壓)。

1.2.3測(cè)定骨密度：采用法國(guó)MEDILINK公司生產(chǎn)的Medix90雙能X線骨密度儀(DXA)測(cè)定腰椎(L1～4)、左側(cè)股骨頸(Neck)、大轉(zhuǎn)子(Troch)、華氏三角(Ward’s)的BMD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者25(OH)D、各部位BMD及其他指標(biāo)的比較

PAD組患者的糖尿病病程、SBP、HbA1c、TC、LDL-C明顯高于NPAD組，而血清25(OH)D、Neck、Troch、Ward’s的BMD值明顯低于NPAD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡、BMI、DBP、HDL-C、TG、Ca、P、L1～4的BMD差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

組別例數(shù)(男/女)年齡(歲)病程(月)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HbA1C(%)FPG(mmol/L)FINS(mU/L)HOMA-IRTC(mmol/L)PAD組60/5557.52±1.3322.90±8.6723.77± 2.51150.20±9.6782.38±10.5811.88±2.0212.07±0.4924.29±12.672.32±1.344.93±0.16NPAD組62/5855.23±1.7120.10±7.9922.65± 2.37132.10± 7.2083.01±11.3310.02±1.8011.22±0.6522.83±12.322.10±0.784.63±0.14t值0.171.071.271.16 2.262.99 1.501.022.331.791.60 P值 0.736 0.291 0.0260.193 0.0290.4030.0340.3270.1260.2320.031

續(xù)表1 PAD組與NPAD組一般臨床資料及生化指標(biāo)的比較ContinuedTable 1 Comparison of clinical indices between PAD group and NPAD group

2.2 ABI與血清25(OH)D及各部位BMD的相關(guān)性分析

ABI與各變量的相關(guān)分析顯示，ABI與25(OH)D、Neck、Troch、Ward’s的BMD呈正相關(guān)(r=0.62、0.70、0.53、0.45，P<0.05)，ABI與年齡、糖尿病病程、SBP、TC、LDL-C、HbA1C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.33、-0.42、-0.70、-0.68、-0.50、-0.53，P<0.05)，見表2。

表2 ABI與骨密度、血清25(OH)D及其他指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 Linear regression analysis among ABI, BMD, 25(OH)D, and other indexes

2.3 Logistic回歸分析

校正年齡、性別、糖尿病病程后，將上述指標(biāo)繼續(xù)進(jìn)行Logistic回歸分析，以有、無下肢血管病變?yōu)橐蜃兞浚訦bA1c、SBP、TC、LDL-C、25(OH)D、Neck的BMD、Troch的BMD、Ward’s的BMD為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，5個(gè)因素進(jìn)入模型，見表3，提示高SBP、高水平HbA1c及TC，低水平25(OH)D、低Neck的BMD均為患者發(fā)生糖尿病下肢病變的危險(xiǎn)因素。

表3 T2DM患者下肢血管病變危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors of lower limb peripheral arterial disease in diabetic patients

3 討論

下肢血管病變是T2DM的常見并發(fā)癥，也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可以致使下肢缺血、壞疽，嚴(yán)重時(shí)甚至需截肢，致殘率較高[1]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)下肢血管病變的存在也使T2DM患者心血管事件的發(fā)生率明顯上升[6]。盡早對(duì)T2DM患者進(jìn)行下肢血管病變的篩查，可能提高2型糖尿病患者的生活質(zhì)量，降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。多普勒血流探測(cè)儀檢測(cè)ABI是早期診斷下肢血管病變的首選和常規(guī)檢查方法。動(dòng)脈粥樣硬化是血管病變的主要成因，Strong等[7]研究將ABI早期診斷周圍動(dòng)脈閉塞性疾病的切點(diǎn)定為0.9～1.4，ABI越低，動(dòng)脈硬化的程度越嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈硬化與骨密度減低存在相關(guān)性[8]，提示骨量減少、骨質(zhì)疏松可能與血管病變的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者PAD組(Neck、Troch、Ward’s)的BMD明顯低于NPAD組(P<0.05)，而ABI與(Neck、Troch、Ward’s)BMD均呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，反映了T2DM患者的下肢血管病變與低骨量相關(guān)，Neck的骨密度下降是T2DM患者下肢血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ABI越低，下肢骨的BMD越低，可能與T2DM患者下肢供血不足，運(yùn)動(dòng)后疼痛而致運(yùn)動(dòng)量減少有關(guān)。由此推測(cè)2型糖尿病患者下肢血管病變發(fā)生與骨量減少、骨質(zhì)疏松具有密切關(guān)系，常常共存。而低下肢的骨密度在一定程度上較腰椎更能預(yù)測(cè)患者下肢血管病變，這也與近年來國(guó)內(nèi)外研究部分一致[9]。

近年來研究還發(fā)現(xiàn)25(OH)D除了調(diào)節(jié)鈣磷、影響骨代謝外，還具有調(diào)節(jié)免疫，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡及維持組織對(duì)胰島素的敏感性等作用，與糖尿病發(fā)病及血糖控制也密切相關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)T2DM及其血管并發(fā)癥患者常常存在維生素D的缺乏或不足，推測(cè)維生素D水平下降可能從多方面影響血管病變的發(fā)生、發(fā)展，但目前維生素D與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。本研究顯示，T2DM患者PAD組血清25(OH)D水平明顯低于NPAD組(P<0.05)，ABI與25(OH)D水平呈正相關(guān)，多因素 Logistic回歸顯示，血清25(OH)D水平降低是T2DM患者下肢血管病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究也支持維生素D缺乏與下肢血管病變密切相關(guān)[11-12]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)ABI與年齡、糖尿病病程、SBP、TC、LDL-C、HbA1C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，且HAb1C、TC、SBP最終進(jìn)入回歸方程，T2DM患者糖脂代謝紊亂，高收縮壓以及25(OH)D、BMD水平下降，均為T2DM下肢血管病變的危險(xiǎn)因素。低水平25(OH)D和低下肢BMD參與下肢血管病變可能的機(jī)制是：一方面，T2DM患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致滲透性利尿，鈣磷平衡遭到破壞，骨量大量丟失，鈣離子沉積在血管和心瓣膜等處，引起內(nèi)皮細(xì)胞損害，促進(jìn)血管的鈣化[13]；另一方面，高血糖會(huì)抑制25(OH)D的合成和釋放，而維生素D缺乏除了通過刺激血中甲狀旁腺激素升高，激活成骨細(xì)胞，并刺激前破骨細(xì)胞分化為成熟的破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨膠原的降解，而致使骨量丟失外[14]，還可通過影響糖脂代謝、炎性反應(yīng)、凝血功能，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖、鈣化，加速動(dòng)脈斑塊的形成[10，15]。

綜上所述，糖脂代謝紊亂可能導(dǎo)致血清25(OH)D水平降低以及骨量的丟失，導(dǎo)致下肢血管動(dòng)脈斑塊的形成，而下肢血管病變會(huì)導(dǎo)致骨的血供減少影響骨重建，進(jìn)而加重骨質(zhì)疏松并形成惡性循環(huán)。因此，積極糾正糖脂代謝紊亂，并積極補(bǔ)充維生素D，早期進(jìn)行ABI、BMD的聯(lián)合檢查可能可以盡早發(fā)現(xiàn)并打破這一惡性循環(huán)，但其具體作用途徑尚待進(jìn)一步研究探索。