楊娟娟　宋敬敬　田紅艷　李有杰　謝書(shū)陽(yáng)

【摘要】目的：研究CEA、NSE、CYFRA21-1在肺癌不同分期及治療前后的水平變化。方法：本研究中所有研究對(duì)象均來(lái)自東營(yíng)市人民醫(yī)院確診為肺癌的患者，共121例。早期未治療肺癌患者35例；晚期未治療肺癌患者3 0例；經(jīng)過(guò)治療的肺癌患者5 6例；肺良性疾病組50例；健康對(duì)照組100例。分別對(duì)這幾組研究對(duì)象血清中CEA、NSE、CYFRA21-1水平進(jìn)行檢測(cè)。用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：采用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)65例未治療肺癌患者血清中CEA、NSE、CYFRA21-1進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清中三者水平均有不同程度的增高，顯著高于肺良性疾病組和健康對(duì)照（P<0.05）；肺良性疾病患者血清中三者指標(biāo)與健康對(duì)照相比無(wú)顯著性差異（P>0.05）。經(jīng)過(guò)對(duì)晚期肺癌患者血清中CEA、NSE、CYFRA21-1進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者三者血清中水平顯著升高，早期未治療肺癌患者血清中三者水平也部分升高，但是顯著低于晚期未治療肺癌組（P<0.05）。經(jīng)過(guò)治療的肺癌患者血清中CEA、NSE、CYFRA21-1水平與肺良性疾病組和健康對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異（P>0.05），較肺癌未治療組相比水平顯著下降（P<0.0 5）。結(jié)論：1.肺癌晚期患者CEA、NSE、CYFRA21-1水平顯著升高。2.治療后CEA、NSE、CYFRA21-1水平顯著下降。

【關(guān)鍵詞】CEA；NSE；CYFRA21-1；肺癌

肺癌作為一種全球發(fā)病率和致死率都很高的腫瘤，目前在我國(guó)的發(fā)病率也呈明顯上漲的趨勢(shì)。并且肺癌患者并沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，尤其是在早期。因此，大部分肺癌患者的發(fā)現(xiàn)和確診都是在進(jìn)展期，這也耽誤了最佳的治療時(shí)機(jī)。因此早期發(fā)現(xiàn)并診斷肺癌對(duì)于患者的治療和減少肺癌的致死率有重要意義。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)于肺癌的早期診斷有重要意義，并且對(duì)于早期區(qū)分良惡性腫瘤較之影像學(xué)有更重要的意義。目前CEA、NSE、CYFRA21-1是研究最多的肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物。三者對(duì)于肺癌的診斷、分期以及預(yù)后均有重要的意義。

癌胚抗原（CEA）是由胃腸道黏膜表皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，一直用于結(jié)腸和直腸癌的監(jiān)測(cè)。近年來(lái)，隨著研究的深入，CEA也越來(lái)越作為肺癌的首選標(biāo)志物被廣泛使用。目前，已有許多研究發(fā)現(xiàn)在肺癌中CEA水平均有不同水平的增加，目前CEA作為肺癌的一種預(yù)測(cè)與預(yù)后指標(biāo)一直被廣泛討論。CYFRA21-1已經(jīng)被證實(shí)在非小細(xì)胞肺癌（NSLCL）中較高的獨(dú)立的診斷價(jià)值。其血清水平與肺癌大小、分期有關(guān)，可用于手術(shù)及化療療效監(jiān)測(cè)。NSE被發(fā)現(xiàn)主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和腫瘤中。小細(xì)胞肺癌（SCLC）也是一種能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤，且SCLC患者都高表達(dá)NSE，故NSE可以作為區(qū)分NSCLC和SCLC的一種重要血清學(xué)標(biāo)志物。

CEA、NSE、CYFRA21-1作為肺癌輔助診斷的重要腫瘤標(biāo)志物，在不同時(shí)期肺癌患者體內(nèi)的水平也是不同的，并且與治療也有很大關(guān)系。因此研究三者在不同時(shí)期肺癌以及治療前后患者體內(nèi)水平的變化對(duì)于進(jìn)一步指導(dǎo)肺癌的治療及預(yù)后有重要意義。本研究通過(guò)研究不同時(shí)期肺癌患者體內(nèi)CEA、NSE、CYFRA21-1水平的變化，探討CEA、NSE、CYFRA21-1在肺癌診斷、治療及預(yù)后中的作用。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

研究對(duì)象均來(lái)自東營(yíng)市人民醫(yī)院。肺癌患者組（121例）：2013年至2015年問(wèn)東營(yíng)市人民醫(yī)院收治入院的肺癌患者。早期未治療肺癌患者35例（臨床分期0期和I期原發(fā)腫瘤≤5cm、未突破肺膜、無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）；晚期未治療肺癌患者（30例）（臨床分期Ⅳ期腫瘤存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)）；經(jīng)過(guò)治療的肺癌患者（56例）。肺良性疾病組（50例）：其中男性29例，女性21例，年齡33歲-71歲，平均55.2歲；肺炎性假瘤8例，支氣管擴(kuò)張或慢性支氣管炎急性發(fā)作20例；肺炎22例。健康對(duì)照組（100例）：為本院健康體檢者，其中男性52例，女性48例，年齡19歲-72歲，平均44.6歲。

1.2檢測(cè)

所有研究對(duì)象均空腹抽肘靜脈血3ml，3000r/min，離心10min后，分離出血清后，直接上機(jī)檢測(cè)。CEA、NSE、CYFRA21-1均采用電化學(xué)發(fā)光方法檢測(cè)，使用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，近似正態(tài)分布時(shí)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x+s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組問(wèn)比較采用方差分析，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析法。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1肺癌患者血清中CEA、NSE、CYFRA21-1顯著高于肺良性疾病組和健康對(duì)照

采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)65例未治療肺癌患者血清中CEA、NSE、CYFRA2 1-1進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清中三者水平均有不同程度的增高，顯著高于肺良性疾病組和健康對(duì)照（P<0.05）。肺良性疾病組部分患者血清中三者中部分指標(biāo)出現(xiàn)升高，但與健康對(duì)照相比無(wú)顯著性差異（P>0.05），如圖1所示。

2.2晚期未治療組肺癌患者血清中CEA、NSE、CYERA21-1顯著高于早期未治療組

經(jīng)過(guò)對(duì)晚期肺癌患者血清中CEA、NSE、CYFRA21-1進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者三者血清中水平顯著升高，早期未治療肺癌患者血清中三者水平也部分升高，但是顯著低于晚期未治療肺癌組（P<0.05），如圖2所示。

2.3經(jīng)過(guò)治療的肺癌患者組血清中CEA、NSE、CYERA21-1水平較未治療組顯著下降

經(jīng)過(guò)治療的肺癌患者血清中CEA、NSE、CYFRA21-1水平與肺良性疾病組和健康對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異（P>0.05），較肺癌未治療組相比水平顯著下降（P<0.05），如圖3所示。

3討論

肺癌是最常見(jiàn)的肺原發(fā)性惡性腫瘤，也是目前發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)較快的惡性腫瘤。如何提高肺癌的早期診斷水平，如何對(duì)患者的治療和預(yù)后進(jìn)行有效及時(shí)的監(jiān)測(cè)是我們亟待需要解決的問(wèn)題。目前，肺癌血清標(biāo)志物的檢測(cè)是近年來(lái)臨床診斷、預(yù)后等腫瘤生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。CEA、NSE、CYFRA21-1是肺癌最具有代表性的腫瘤標(biāo)志物，之前的研究已經(jīng)證實(shí)肺癌患者體內(nèi)這三種腫瘤標(biāo)志物水平會(huì)有明顯的升高，本研究旨在研究不同肺癌分期以及治療前后CEA、NSE、CYFRA21-1的變化。

癌胚抗原（CEA）是由胃腸道黏膜表皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，一直用于結(jié)腸和直腸癌的監(jiān)測(cè)。近年來(lái)，隨著研究的深入，CEA也越來(lái)越作為肺癌的首選標(biāo)志物被廣泛使用。研究發(fā)現(xiàn)17%-80%肺癌患者血清中CEA水平高于正常值，CEA升高程度與肺癌的廣泛程度亦有關(guān)。本研究對(duì)65例肺癌患者進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，他們體內(nèi)CEA水平顯著高于肺良性病變組和健康對(duì)照組。有研究發(fā)現(xiàn)，CEA對(duì)于評(píng)估疾病的分期也有重要意義。錢(qián)曉萍等研究發(fā)現(xiàn)NSCLC有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組血清CEA濃度顯著高于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組：血清CEA在Ⅲ+Ⅳ期NSCLC的表達(dá)顯著高于Ⅰ+Ⅱ期NSCLC。我們的研究發(fā)現(xiàn)，CEA在晚期肺癌患者體內(nèi)的水平顯著高于早期肺癌患者。同時(shí)，我們的研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者治療后CEA水平顯著下降。提示CEA對(duì)于提示肺癌的分期以及評(píng)價(jià)治療效果具有重要意義。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是烯醇化酶的異構(gòu)體，是參與酵解的酶，被發(fā)現(xiàn)主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和腫瘤中。肺癌組織中NSE含量是正常肺組織的3-35倍，NSE是肺癌重要標(biāo)記物，目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)了這點(diǎn)。同時(shí)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)治療前后NSE水平對(duì)于疾病的預(yù)后有重要的參考價(jià)值。有研究動(dòng)態(tài)測(cè)定了88例SCLC患者血清NSE含量，發(fā)現(xiàn)早期患者水平低于晚期患者；治療有效時(shí)NSE極顯著下降；腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)再度升高。本研究結(jié)果顯示，晚期肺癌患者血清NSE水平顯著高于早期肺癌患者，且經(jīng)過(guò)治療的肺癌患者體內(nèi)NSE水平顯著低于未治療者。提示NSE是觀察療效、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和判斷病情的有用的血清學(xué)指標(biāo)。

CYFRA21-1是一種細(xì)胞角蛋白（Cytokeratin，CK）19的片段。CK 19主要分布于單層上皮細(xì)胞，如支氣管樹(shù)、肺泡、胰管、膽囊、子宮內(nèi)膜等上皮細(xì)胞。當(dāng)腫瘤細(xì)胞死亡時(shí)，激活的蛋白酶加速了細(xì)胞角蛋白的降解，大量溶解的片段釋放到血循環(huán)中，使血中CYFRA21-1含量升高，肺癌中CYFRA21-1含量特別豐富。Bobenmnuller等于1987年發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1含量在肺癌中顯著升高。后Pecchio等又報(bào)道了CYFRA 21-1對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的重要臨床價(jià)值。我們的研究也顯示，肺癌組CYFRA21-1水平顯著高于肺良性病變組和健康對(duì)照組，這與之前的研究是一致的。同時(shí)，CYFRA21-1對(duì)于肺癌的分期及預(yù)后也有重要價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)，處于肺癌進(jìn)展期的患者術(shù)前有更高水平的CYFRA21-1表達(dá)，CYFRA21-1水平與腫瘤大小及分化程度有顯著的相關(guān)性。CYFRA21-1低水平組的五年生存率顯著高于高水平組。我們的研究顯示晚期肺癌患者血清CYFRA21-1水平顯著高于早期肺癌-者，且經(jīng)過(guò)治療的肺癌患者體內(nèi)CYFRA21-1水平顯著低于未治療者。提示CYFRA21-1對(duì)于肺癌的分期及預(yù)后的重要價(jià)值。

目前，多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)被越來(lái)越多的用于臨床。國(guó)內(nèi)戴詩(shī)敏等也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)CEA+CYFRA21-1+NSE的敏感性最高，達(dá)到了93.26%，明顯高于單個(gè)指標(biāo)的敏感性，而特異性為CEA+CYFRA21-1最高，達(dá)到了96.25%。將腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)的價(jià)值遠(yuǎn)高于單項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行多項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，減少因單一腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)而導(dǎo)致的肺癌漏診和誤診現(xiàn)象。本研究選取了肺癌最具有代表性的三種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種腫瘤標(biāo)志物在檢測(cè)疾病進(jìn)展及評(píng)價(jià)療效方面結(jié)果基本一致，三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于評(píng)價(jià)肺癌的分期及預(yù)后具有重要價(jià)值。

4結(jié)論

綜上，CEA、NSE、CYFRA21-1是肺癌最具有代表性的腫瘤標(biāo)志物，通過(guò)本研究我們發(fā)現(xiàn)：（1）肺癌晚期患者CEA、NSE、CYFRA21-1水平顯著升高。（2）治療后CEA、NSE、CYFRA21-1水平顯著下降。此發(fā)現(xiàn)提示CEA、NSE、CYFRA21-1對(duì)于評(píng)價(jià)肺癌的分期及預(yù)后具有重要價(jià)值。