尹艷麗　鄭燦　金慧方　郝世凱

【摘要】樹突狀細(xì)胞（DC）是目前所知抗原遞呈功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，而細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）是一種新型的免疫活性細(xì)胞，兼有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和自然殺傷細(xì)胞的非主要組織相容性復(fù)合物限制性殺瘤特點(diǎn)。近年來大量體內(nèi)外研究表明，共培養(yǎng)的DC和CIK（DC-CIK）細(xì)胞對(duì)腫瘤患者的自身身體狀況有明顯的影響。

【關(guān)鍵詞】DC-CIK細(xì)胞；抗腫瘤機(jī)制；腫瘤；影響

免疫細(xì)胞療法是腫瘤生物治療的重要方法之一。樹突狀細(xì)胞（DC）是目前所知抗原遞呈功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞（APC），對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有殺傷活性。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）是一種新型的免疫活性細(xì)胞，兼有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和自然殺傷細(xì)胞的非主要組織相容性復(fù)合物限制性殺瘤特點(diǎn)。研究顯示，兩者共培養(yǎng)后，顯示出強(qiáng)大的協(xié)同抗腫瘤作用，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于部分腫瘤中，并取得了一定的療效。

1 DC-CIK細(xì)胞抗腫瘤的機(jī)制

目前認(rèn)為DC-CIK細(xì)胞抗腫瘤機(jī)制主要如下：

（1）DC-CIK細(xì)胞共培養(yǎng)可提高CIK細(xì)胞的增值能力。諸多研究證明，在DC細(xì)胞與CIK細(xì)胞共培養(yǎng)的條件下，CIK細(xì)胞的增值能力，比單獨(dú)培養(yǎng)同源C/K細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖活性。DC細(xì)胞能促進(jìn)CIK細(xì)胞的增殖，提高CIK細(xì)胞的抗腫瘤活性，同時(shí)DC-CIK細(xì)胞共培養(yǎng)也能促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟。

（2）DC-CIK細(xì)胞共培養(yǎng)可增加細(xì)胞因子的釋放量。DC-CIK細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，DC細(xì)胞表面的MHC-Ⅱ類分子（HLA-DR）、共刺激分CD40（B7-1）、CD8（B7-2）、CD86等可明顯增加，同時(shí)分泌高水平的IL-2、IL-12和WN-γ等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子能促進(jìn)C/K細(xì)胞快速增殖。同時(shí)，DC細(xì)胞促使CIK細(xì)胞分泌IFN的時(shí)間延長，分泌量增加。

（3）細(xì)胞毒活性增強(qiáng)。DC-CIK細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，DC細(xì)胞高分泌細(xì)胞因子IL-12，可促使CIK細(xì)胞高表CD56+細(xì)胞，提高CIK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用及抗腫瘤活性。同時(shí)CIK細(xì)胞也可通過其表面的CD40配體（CD40L）與DC上的CD40相結(jié)合，直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

（4）免疫抑制T細(xì)胞減少，IL-10分泌量降低。DC-CIK細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，可使CIK細(xì)胞中具抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的CD4⁺CD25⁺T細(xì)胞減少、共培養(yǎng)體系中具有免疫抑制作用的IL-10的含量降低，從而增強(qiáng)DC-CIK細(xì)胞抗腫瘤的能力。

2 DC-CIK細(xì)胞對(duì)腫瘤患者的影響

2.1 DC-CIK細(xì)胞對(duì)肺癌患者的影響

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，其在全球范圍內(nèi)發(fā)病率為第二，死亡率為第一。手術(shù)、化療、放療及分子靶向治療是肺癌主要治療手段。近年來，免疫細(xì)胞治療作為輔助療法廣泛應(yīng)用到肺癌治療中。

戴璐等對(duì)其所在醫(yī)院65例肺癌患者進(jìn)行回顧性分析，該65例肺癌患者行肺癌根治術(shù)且化療后無明確腫瘤病灶，并接受DC-CIK細(xì)胞治療，監(jiān)測其治療前、后的腫瘤標(biāo)志物、CD分子變化。結(jié)果顯示65例接受DC-CIK細(xì)胞治療的肺癌患者病情均未發(fā)生復(fù)發(fā)跡象。免疫細(xì)胞治療后，患者外周血中腫瘤標(biāo)志物CEA、SCC表達(dá)明顯減少；外周血中CD3、CD4、CD8、CD19、CD56分子表達(dá)明顯提高。在DC-CIK聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療和適形放射，治療ⅢB期非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，在卡氏評(píng)分、T細(xì)胞亞群和12個(gè)月存活率方面，比單用放療和化療的療效要更好，并且聯(lián)合療法可以改善病人生活質(zhì)量，提高免疫力，延長生存期。

2.2 DC-CIK細(xì)胞對(duì)肝癌患者的影響

肝癌是人類健康的主要威脅之一。到目前為止，肝癌切除術(shù)仍然是治療原發(fā)性肝癌的最佳治療方式，但其他如射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞化療、碘粒子放射治療、細(xì)胞免疫治療等治療方法也得到了長足的發(fā)展。其中免疫細(xì)胞治療尤以DC-CIK細(xì)胞最為突出。

Li等采集67名肝癌晚期患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)培養(yǎng)后進(jìn)行自體回輸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5例獲得部分緩解，29例病情穩(wěn)定。體外實(shí)驗(yàn)表明，DC-CIK細(xì)胞能明顯影響人肝癌HepG2細(xì)胞的生長周期。分析表明，DC-CIK細(xì)胞通過增強(qiáng)BAX的基因表達(dá)和抑制PCNA的活性來抑制肝癌細(xì)胞的增殖和遷移。這種方法可能是治療晚期肝癌的有效方法。

王鄭對(duì)原發(fā)性肝癌患者行肝癌切除術(shù)聯(lián)合自體DC-CIK細(xì)胞回輸治療（實(shí)驗(yàn)組1，與同期單獨(dú)行肝癌切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者（對(duì)照組1作對(duì)比，隨訪3年，結(jié)果提示實(shí)驗(yàn)組總體有效率為85.5%，明顯高于對(duì)照組的40.8%（P<0.01）；實(shí)驗(yàn)組1年、2年、3年生存率也明顯高于對(duì)照組（P<0.01）。

2.3 DC-CIK細(xì)胞對(duì)白血病患者的影響

白血病是一類造血干/祖細(xì)胞惡性增殖并伴有分化受阻的惡性疾病。雖然聯(lián)合開展化療、靶向治療和/或造血干細(xì)胞移植使白血病的緩解率已明顯提高，但患者5年期生存率僅約30%。

龔奕等將自體白血病細(xì)胞凍融抗原負(fù)載的DC-CIK細(xì)胞應(yīng)用于50例急性髓細(xì)胞白血病患者，隨訪6-24個(gè)月發(fā)現(xiàn)，其總體生存率、無病生存率均高于同期未應(yīng)用DC-CIK細(xì)胞治療的對(duì)照組患者，并且不良反應(yīng)較少。Dong等聯(lián)合應(yīng)用低劑量化療和自體DC-CIK細(xì)胞，治療老年急性髓細(xì)胞白血病的研究也證實(shí)了該方法的有效性和安全性。

2.4 DC-CIK細(xì)胞對(duì)胰腺腫瘤患者的影響

胰腺腫瘤是常見的消化系惡性腫瘤。初期無明顯癥狀，當(dāng)出現(xiàn)黃疸或疼痛時(shí)為時(shí)已晚，或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或腫瘤已固定不能切除，治療困難。即使可以手術(shù)治療，因該手術(shù)損傷大且易復(fù)發(fā)，術(shù)后需配合化療，患者機(jī)體承受打擊大，免疫力明顯降低，這時(shí)，免疫細(xì)胞治療是這一患者可以采取的有效治療措施，甚至是首選治療措施。

張洪超研究了30例經(jīng)病理證實(shí)的胰腺腫瘤患者，輸注自體DC-CIK細(xì)胞后外周血CD3⁺、CD4⁺、CD3⁺CD56⁺T細(xì)胞含量增加，CD4⁺/CD8⁺含量增加，CD8⁺T細(xì)胞含量減少（p<0.01）；CD4⁺CD25⁺CD1271owTreg 減少（p<0.01）；Th1細(xì)胞因子WN-y含量較輸注前增加，而Th2細(xì)胞因子IL-4含量減少（p

3存在問題

免疫細(xì)胞治療具有符合生理、高效、低毒的特點(diǎn)，使其具有光明的前途和巨大的潛力，是未來腫瘤治療的發(fā)展方向。但是客觀的講，作為一種新的腫瘤治療手段，DC-CIK細(xì)胞免疫治療的方案和標(biāo)準(zhǔn)尚待進(jìn)一步規(guī)范和統(tǒng)一，不良反應(yīng)、給藥途徑和方法等問題都還有待摸索和探討。