王書(shū)君 王剛 栗明 陳公安

(鄭州市第三人民醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

·案例報(bào)道·

外陰癌合并類(lèi)白血病反應(yīng)1例并文獻(xiàn)回顧

王書(shū)君 王剛 栗明 陳公安

(鄭州市第三人民醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

外陰癌是生殖系統(tǒng)較少見(jiàn)的一種惡性腫瘤。類(lèi)白血病反應(yīng)(leukemoid reaction，LR)多見(jiàn)于惡性腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的中老年患者，是惡性腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)志。在各種腫瘤中，肺癌發(fā)病率最高，其次為消化道腫瘤，且LR預(yù)后很差，缺乏快速有效的抗腫瘤治療方法[1]。臨床工作中外陰癌合并LR的病例較罕見(jiàn)。本文通過(guò)1例外陰癌合并LR的病例報(bào)道，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)分析，探討其臨床特征、致病機(jī)制、治療及預(yù)后等，為臨床工作提供參考。

1 臨床資料

患者女，70歲，2013年3月發(fā)現(xiàn)左側(cè)小陰唇針尖大小腫物，未予處理，腫塊漸增大至棗樣大小，至鄭州市第三人民醫(yī)院行腫物切除，術(shù)后病理示：(左側(cè)小陰唇)鱗狀細(xì)胞癌，至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理會(huì)診為(外陰)鱗狀細(xì)胞癌，Ⅰ～Ⅱ級(jí)，病理號(hào)(H13-0384)?；颊呒覍倬芙^手術(shù)治療，未予手術(shù)切除。2013年8月25日行“多西他賽120 mg d1+順鉑110 mg d2”方案化療1個(gè)周期，盆腔局部放射治療18次，外陰腫物明顯縮小，因不能耐受放化療出院，出院后未再繼續(xù)治療。2014年7月外陰再次糜爛，疼痛感明顯，至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行“多西他賽120 mg d1+順鉑100 mg d2”方案化療2個(gè)周期，同步盆腔放療14次，外陰腫塊縮小，因再次不能耐受放化療未繼續(xù)治療。2015年4月患者外陰腫塊再次增大，伴外陰疼痛，考慮外陰癌局部復(fù)發(fā)，行盆腔局部適行放療28次，1.8 Gy/f，同步每周單藥“順鉑30 mg”增敏放療，外陰腫物明顯縮小，治療過(guò)程中出現(xiàn)白細(xì)胞Ⅱ度下降，放射性皮炎，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。2015年8月外陰腫塊再次增大，糜爛伴潰瘍，疼痛明顯，至惠濟(jì)區(qū)醫(yī)院行“順鉑+氟尿嘧啶”方案化療2個(gè)周期，具體劑量不詳，癥狀緩解不明顯，現(xiàn)患者因外陰疼痛再次入院治療。既往高血壓10余年，口服“吲達(dá)帕胺片”，血壓控制可，糖尿病史10余年，胰島素控制血糖。2015年10月6日查白細(xì)胞8.9×109/L，腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA153、CA199均正常。患者外陰疼痛，小便時(shí)加重，陰道分泌物及尿培養(yǎng)均未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，復(fù)查白細(xì)胞8.72×109/L，超聲提示雙側(cè)腹股溝腫大淋巴結(jié)，右側(cè)36 mm×17 mm，左側(cè)27 mm×23 mm，血流信號(hào)豐富。2015年10月15日復(fù)查白細(xì)胞12.32×109/L，行再程放療，18 Gy/10 f，2015年10月23日白細(xì)胞22.87×109/L，10月28日白細(xì)胞11.5×109/L，11月3日白細(xì)胞8.8×109/L，11月6日白細(xì)胞10.05×109/L，11月16日白細(xì)胞9.91×109/L，11月22日白細(xì)胞16.28×109/L，11月28日白細(xì)胞31.06×109/L，12月1日白細(xì)胞51.10×109/L，治療期間未見(jiàn)明顯感染癥狀，多次行陰道分泌物培養(yǎng)均未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，考慮感染造成血象升高的可能性不大，請(qǐng)血液科會(huì)診行骨髓穿刺檢查：堿性磷酸酶(NAP)積分升高，未見(jiàn)明顯的異常細(xì)胞及幼稚細(xì)胞浸潤(rùn)，排除白血病可能，診斷為L(zhǎng)R。2015年12月3日患者出現(xiàn)昏迷，予對(duì)癥支持處理，患者家屬拒絕進(jìn)一步治療，2016年12月5日出院回家途中患者死亡。

圖1 2015年4月(A)與2015年10月(B)盆腔CT對(duì)比圖

圖2 2015年10月(A)與2015年12月(B)胸部CT對(duì)比圖

2 討論

2.1 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 本文以PubMed(1959-2015),EMBASE(1959-2015),CochraneCental Registe of Contolled (CNKI,1979-2015),Chinese Scientific Journal K Dabase(VIP,1989-2015)，wanfang data(1998-2015),數(shù)據(jù)庫(kù)中文獻(xiàn)資料為基礎(chǔ)，對(duì)LR在腫瘤晚期患者中的發(fā)病機(jī)制，治療情況進(jìn)行匯總。在外文文獻(xiàn)中采用“l(fā)eukemoid reaction ”AND “tumor”作為主題詞，在中文文獻(xiàn)中采用 “LR 腫瘤”作為主題詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外腫瘤患者中，LR在疾病進(jìn)展過(guò)程中均有出現(xiàn)，且提示腫瘤復(fù)發(fā)可能。

2.2 外陰癌臨床特征 外陰癌是婦科惡性腫瘤之一，約占女性生殖道惡性腫瘤的 5%，常見(jiàn)于60歲以上的婦女[2]。外陰鱗狀細(xì)胞癌是外陰癌最常見(jiàn)的類(lèi)型，占所有外陰惡性腫瘤的90%以上。目前外陰癌的病因仍不清楚，危險(xiǎn)因素包括外陰營(yíng)養(yǎng)不良(如外陰硬化性苔蘚)、外陰人乳頭瘤病毒感染史、吸煙、外陰上皮內(nèi)瘤變、免疫缺陷綜合征及宮頸癌的病史等。隨著分子生物學(xué)研究進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)一些與外陰癌變相關(guān)的基因和蛋白，但確切的機(jī)制尚不清楚。

2.3 LR 的臨床特征 臨床工作中，超過(guò)20 000的白細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)該及時(shí)檢查,旨在區(qū)分白血病與LR。LR和白血病之間通常白細(xì)胞堿性磷酸酶得分來(lái)區(qū)分。LR 是機(jī)體因受重度感染、惡性腫瘤、藥物、中毒、嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)等刺激而使外周血白細(xì)胞升高的一種臨床表現(xiàn)，但骨髓象的改變不顯著，幼稚細(xì)胞的增加尚未達(dá)到診斷白血病的標(biāo)準(zhǔn)。LR有如下幾個(gè)特征：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般大于 50×109/L，而其余的血細(xì)胞計(jì)數(shù)一般正常；存在原發(fā)病因；骨髓象無(wú)明顯異常，無(wú)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)的表現(xiàn)；NAP 積分常增高。LR定義為血白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)50 000 個(gè)/ml與中性粒細(xì)胞前體的優(yōu)勢(shì)。類(lèi)白血病樣反應(yīng)中，以中性粒細(xì)胞型為多見(jiàn)，目前主要有4種分型：①中性粒細(xì)胞型LR；②淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞型LR；③紅白細(xì)胞性LR；④嗜酸粒細(xì)胞型LR。

2.4 推測(cè)外陰癌類(lèi)白細(xì)胞反應(yīng)分子機(jī)制 LR的大型研究文獻(xiàn)較少，在一個(gè)單中心研究[3](n=3 770)調(diào)查與PLR的發(fā)病率和死亡率，格蘭杰博士及其同事報(bào)道，LR的發(fā)生率(定義為白細(xì)胞計(jì)數(shù)>40 000個(gè)/ml)在固體腫瘤(n=758)為10%。在實(shí)體瘤患者高白細(xì)胞增多的最常見(jiàn)的原因?yàn)橥庠葱陨L(zhǎng)因子(69%)和感染(15%)。在這項(xiàng)研究中，大多數(shù)(68%)的患者有一個(gè)龐大的原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移性癌，約有50%的患者有肺部受累的證據(jù)。葉愛(ài)琴[4]認(rèn)為腫瘤患者出現(xiàn)LR的發(fā)病率約為21%，但與發(fā)病部位沒(méi)有必然聯(lián)系。

在肺癌，前列腺癌中，類(lèi)白血病的出現(xiàn)與生長(zhǎng)因子如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)密切相關(guān)，而粒細(xì)胞csf(g-csf)、白細(xì)胞介素(il-3和il-6)是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的。在各種實(shí)體腫瘤[5]il-3 il-1a,g-csf,gm-csf、il-6,tnf-a都被報(bào)道是可導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的誘因。文獻(xiàn)的回顧表明，LR是一個(gè)“副腫瘤綜合征作用”所使用的腫瘤細(xì)胞刺激自己生長(zhǎng)的旁分泌機(jī)制。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子(集落刺激因子和白細(xì)胞介素)，然后結(jié)合在同一細(xì)胞的受體上，刺激細(xì)胞增殖。其中一些細(xì)胞因子也是造血生長(zhǎng)因子，刺激髓系增生，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展或壞死。而最近在一篇綜述性文章提出了中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移似乎進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)[6]。而臨床治療過(guò)程中重組人粒細(xì)胞刺激因子的應(yīng)用是否加速腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，值得思考。

在一份報(bào)告中觀察到泌尿上皮癌細(xì)胞患者LR表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，缺氧誘導(dǎo)因子(hif-1)，和g-csf，其中 vegf-hif-1軸是利用癌細(xì)胞逃避凋亡的一個(gè)重要途徑。盆腔腫瘤中，膀胱癌復(fù)發(fā),血清g-csf的濃度升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加轉(zhuǎn)移的快速發(fā)展有一定的關(guān)聯(lián)，可能是因g-csf分泌和激活g-csf/g-csfr生物軸刺激腫瘤的生長(zhǎng)。腫瘤生長(zhǎng)的刺激可能是由于腫瘤細(xì)胞的表達(dá)功能g-csfr,創(chuàng)建一個(gè)積極的反饋循環(huán)[6]。檢查和黏液組件可能是導(dǎo)致類(lèi)白血病的反應(yīng)的另一種因素，但類(lèi)白血病的反應(yīng)卻很少與胰腺癌有關(guān)。

2.5 LR治療及預(yù)后推測(cè) 報(bào)道顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)一直在48 300和215 000個(gè)/ml之間，LR患者的生存范圍從10 d～2 a，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與PLR患者生存的峰值計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，因此LR的治療成為亟待解決的臨床問(wèn)題[1]。

LR的管理是潛在的腫瘤治療方法。在嗜酸性粒細(xì)胞是主要的細(xì)胞類(lèi)型的LR中，羥基脲的治療已被證明是有益的。依據(jù)經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)回顧我們得出這樣的結(jié)論:在一些呈現(xiàn)g-csf/g-csfr生物軸類(lèi)白血病的反應(yīng)的患者中，g-csf呈現(xiàn)在潛在的腫瘤發(fā)展臨床過(guò)程中，它可能是一個(gè)潛在的腫瘤標(biāo)記,這種自分泌增長(zhǎng)信號(hào)可能是一個(gè)潛在的治療目標(biāo)，而我們可以針對(duì)這些細(xì)胞因子或其同源受體對(duì)LR進(jìn)行治療。

惡性腫瘤中，多為中性粒細(xì)胞型LR，多有發(fā)熱，易誤診為感染，但是患者進(jìn)行抗感染治療后，檢測(cè)其白細(xì)胞不下降、下降不明顯或升高，需要考慮LR發(fā)生的可能。臨床工作中，有患者LR為惡性腫瘤并發(fā)感染表現(xiàn)，感染控制后血象恢復(fù)正常，體溫由發(fā)熱恢復(fù)至正常；有患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯波動(dòng)，也有隨惡性腫瘤病情進(jìn)展白細(xì)胞逐漸升高至死亡。由于LR是繼發(fā)于其他疾病的一種臨床綜合征，故其本身不需特殊處理，以治療原發(fā)病為主，同時(shí)盡量避免使用能導(dǎo)致LR的藥物。而患者治療過(guò)程中，即使未出現(xiàn)感染癥狀，預(yù)后也極差。

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R 737.35

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.13.026

2017-02-10)