趙俊偉 汪宏偉 王芳芳

(1.沈丘縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 河南 周口 466300；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬鄭州人民醫(yī)院 河南 鄭州 450003)

托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦出血繼發(fā)性癲癇的臨床效果觀察

趙俊偉1汪宏偉2王芳芳1

(1.沈丘縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 河南 周口 466300；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬鄭州人民醫(yī)院 河南 鄭州 450003)

目的 分析托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦出血繼發(fā)性癲癇的臨床效果及安全性。方法 選取2016年1月至2017年5月期間沈丘縣人民醫(yī)院收治的腦出血患者120例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各60例，觀察組給予托吡酯+丙戊酸鈉治療，對(duì)照組給予丙戊酸鈉治療，比較兩組治療前、治療后6個(gè)月、1 a癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間，生活質(zhì)量評(píng)分及不良發(fā)應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 觀察組的總有效率98.3%高于對(duì)照組81.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前的癲癇癥狀發(fā)作時(shí)間及生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療6個(gè)月、1 a后癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療6個(gè)月、1 a后的生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦出血繼發(fā)性癲癇，可縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

腦出血；繼發(fā)性癲癇；托吡酯；丙戊酸鈉

隨著中國老年人腦出血發(fā)病率的升高，繼發(fā)性癲癇的發(fā)病率也逐漸增高，已達(dá)到5%～15%[1]。腦出血繼發(fā)性癲癇指腦出血發(fā)病前無癇性發(fā)作史，之后才發(fā)生的，且排除顱腦實(shí)質(zhì)及其他疾病引起的癲癇(如暈厥、低血糖、顱腦腫瘤等)，該類患者行腦電圖檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)腦部神經(jīng)元異常放電，且與腦出血的位置有關(guān)[2]。藥物治療是目前臨床治療腦出血繼發(fā)性癲癇主要方法，多數(shù)患者能在單一給藥治療后達(dá)到臨床無癇性發(fā)作。本文選取沈丘縣人民醫(yī)院收治的腦出血患者120例，通過設(shè)置對(duì)照組，觀察分析托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦出血繼發(fā)性癲癇的臨床效果及安全性評(píng)價(jià)，為臨床治療該病指導(dǎo)用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年5月期間沈丘縣人民醫(yī)院收治的腦出血患者120例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國際抗癲癇聯(lián)盟提出的癲癇及癲癇綜合征的標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，關(guān)于腦出血繼發(fā)性癲癇，即影像學(xué)診斷為新發(fā)的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，發(fā)病前無癲癇發(fā)作史，之后有超過兩次的發(fā)作史，并排除其他原因誘發(fā)的癲癇。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各60例，觀察組：男38例，女22例；年齡為29～80歲，平均(58.07±12.15)歲；早發(fā)性癲癇8例，遲發(fā)性癲癇52例)，對(duì)照組：男35例，女25例；年齡為31～82歲，平均(55.00±11.02)歲；早發(fā)性癲癇6例，遲發(fā)性癲癇54例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的托吡酯、丙戊酸鈉過敏史；②既往有哮喘史、藥物依賴或酗酒成癮者；③伴有腦萎縮等進(jìn)行性腦衰退疾病、精神疾病、癡呆或腦內(nèi)占位性病變；④醫(yī)囑依從性差、不能配合完成量表評(píng)定及相關(guān)檢查者。入組患者或家屬均詳細(xì)告知病情和治療方案，并簽署書面知情同意書，通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。兩組患者年齡、性別、癲癇發(fā)作分型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 給藥方法 對(duì)繼發(fā)性癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者給予靜脈注射咪達(dá)唑侖注射液2 mg，癥狀無改善者，繼續(xù)以0.05 mg/(kg·h)靜脈滴注維持，同時(shí)監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓和出血量變化，若出現(xiàn)腦疝，積極降顱壓，必要時(shí)行手術(shù)治療。觀察組給予鼻飼托吡酯，起始劑量為10 mg/d，每周增加10 mg/d，每日最大劑量為50 mg，持續(xù)治療3個(gè)月。兩組均給予丙戊酸鈉治療，觀察組初始劑量為5 mg/kg，對(duì)照組初始劑量為10～15 mg/kg，1次/d，對(duì)照組治療1周后根據(jù)患者病情酌情增加劑量，維持治療3個(gè)月；定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝、腎功能。如果癲癇癥狀控制不佳，則自動(dòng)退出研究，選用其他治療方法。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察記錄患者癲癇癥狀的發(fā)作持續(xù)時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分、治療效果及不良事件發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下。①完全控制：治療后病情未再發(fā)作；②顯效：病情基本控制，每年發(fā)作不超過1次；③有效：病情有效控制，其發(fā)作次數(shù)減少一半以上；④無效：病情沒有得到有效的控制，其發(fā)作次數(shù)無減少而增多?？傆行?(完全控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%?？ㄊ仙钯|(zhì)量(KPS)評(píng)分[5]。100分：身體正常，無任何不適；90分：可正?；顒?dòng)，有輕微癥狀或體征；80分：勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些不適；70分：正?；顒?dòng)不可，生活自理尚可；60分：生活偶爾需要幫助，但生活基本可自理；50分：經(jīng)常需要人照料；40分：需要特別的照顧，生活不能自理；30分：生活嚴(yán)重不能自理；20分：病重，需住院積極支持治療；10分：重危，臨近死亡；0分：死亡。不良事件(ADE)：隨訪1 a，觀察比較兩組患者意識(shí)狀態(tài)，肝、腎功能損害等發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 觀察組的總有效率98.3%高于對(duì)照組81.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較(n，%)

2.2 癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分 兩組治療前的癲癇癥狀發(fā)作時(shí)間及生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；觀察組治療6個(gè)月、1 a后癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療6個(gè)月、1 a后的生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間及生活質(zhì)量評(píng)分比較±s)

注：組間比較，與對(duì)照組相比，aP>0.05，cP<0.05;組內(nèi)比較，與治療前相比，bP<0.05。

2.3 不良事件 隨訪1 a，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(13.3%比31.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n，%)

3 討論

腦出血繼發(fā)性癲癇是指腦出血發(fā)生前無癲癇發(fā)作史，之后發(fā)生的癇性癥狀，且與腦出血病灶相關(guān)，臨床根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)型和遲發(fā)型。早發(fā)型為腦出血2周以內(nèi)發(fā)作的癲癇，遲發(fā)型為出血2周后發(fā)作的癲癇[6]。癲癇發(fā)病急、病因復(fù)雜、反復(fù)發(fā)作且病程長，增加了治療困難[7]。目前，繼發(fā)性癲癇的治療主要包括病因治療和對(duì)癥支持治療。單用一種抗癲癇藥物可控制大部分患者的病情發(fā)作，但仍有一部分病情復(fù)雜且需要長期服藥治療的患者，長期服藥易發(fā)生諸多不良反應(yīng)。研究報(bào)道，丙戊酸和托吡酯是抗癲癇較為理想的藥物[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，且臨床抗癲癇治療效果優(yōu)于對(duì)照組，因此，臨床治療中選擇合適的抗癲癇治療方案至關(guān)重要。相關(guān)研究指出，托吡酯的抗癲癇機(jī)制主要是通過阻斷電壓依賴型Na+通道，降低局部細(xì)胞的興奮性和動(dòng)作電位幅度，提高-氨基丁酸(GABA)活性，選擇性與紅藻酸/-氨基羥甲基惡唑丙酸受體結(jié)合，阻斷電壓門控Ca2+通道，降低神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性而發(fā)揮作用[9-10]。丙戊酸鈉是臨床治療繼發(fā)性癲癇發(fā)作常用的單一治療藥物，其主要作用機(jī)制是通過增加腦脊液中的GABA的含量，降低神經(jīng)元的興奮，發(fā)揮抗癲癇作用，本研究結(jié)果中對(duì)照組單用丙戊酸鈉的臨床總有效率為81.7%，病情控制可，治療效果良好，但由于其作用靶點(diǎn)為神經(jīng)遞質(zhì)，常出現(xiàn)嗜睡，肝、腎功能損害等不良事件。觀察組患者治療后相較于對(duì)照組，其發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短，生活質(zhì)量高，ADE發(fā)生少，總有效率升高。分析原因可能是托吡酯和丙戊酸鈉治療繼發(fā)性癲癇發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果，縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間，提高其生活質(zhì)量。托吡酯和丙戊酸鈉聯(lián)合用藥較單一使用丙戊酸鈉效果更好，達(dá)到同等的血藥濃度和治療效果所需劑量較低，且ADE發(fā)生率也低。

綜上，托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦出血繼發(fā)性癲癇，可縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于研究樣本量偏小，研究隨訪時(shí)間較短，藥物不良事件未能充分發(fā)現(xiàn)，尚不能完全排除其他藥物聯(lián)合治療、患者的醫(yī)囑依從程度等因素的影響，未能深入研究抗癲癇藥在不同發(fā)作類型的藥物反應(yīng)，以及不同患者個(gè)性化的差異，存在一定的局限性，有待更深層次地探究完善研究的不足之處。

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Clinical observation of topiramate combined with sodium valproate in the treatment of secondary epilepsy with cerebral hemorrhage

Zhao Junwei1, Wang Hongwei2, Wang Fangfang1

(1.DepartmentofNeurology,ShenqiuPeople'sHospital,Zhoukou466300,china;2.SouthernMedicalUniversityAffiliatedZhengzhouPeople'sHospital,Zhengzhou450003,China)

Objective To analyze the clinical efficacy and safety of topiramate combined with sodium valproate in the treatment of secondary epilepsy after cerebral hemorrhage. Methods One hundred and twenty cases of intracerebral hemorrhage admitted from Shenqiu People's Hospital from January of 2016 to May of 2017 were randomly divided into observation group and control group, sixty cases in each group. Patients in observation group were treated with topiramate + sodium valproate, while control group were treated with sodium valproate. The duration of seizure onset, quality of life score and incidence of adverse reaction were observed and compared between two groups before treatment and six and twelve months after treatment, and the statistical analysis was carried out. Results Total effective rate of the observation group and control group were 98.3% and 81.7% respectively, and the difference was statistically significant (P<0.05)；there was no significant difference in epileptic duration and quality of life score between the two groups before treatment (P>0.05). Six and twelve months after treatment, the epileptic duration in observation group was significantly lower than control group,and quality-of-life score was significantly higher than the control group (P<0.05). Significant difference was also found in terms of the rate of adverse reactions between the two groups (P<0.05). Conclusion In the treatment of secondary epilepsy after cerebral hemorrhage, topiramate combined with sodium valproate can shorten the duration of seizures, improve the quality of life of patients with high safety. It is worthy of clinical application.

cerebral hemorrhage; secondary epilepsy; topiramate; sodium valproate

趙俊偉，E-mail：594391130@qq.com。

R 742.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.13.010

2016-11-19)