蔣依娜，王鴻雁，楊 喆

孤立性纖維性腫瘤/腦膜血管周細(xì)胞瘤14例臨床病理觀察

蔣依娜，王鴻雁，楊 喆

目的 探討孤立性纖維性腫瘤(solitary fibrous tumor, SFT)/腦膜血管周細(xì)胞瘤(meningeal hemangiopericytoma, M-HPC)的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、分子遺傳學(xué)改變、診斷及鑒別診斷。方法 回顧性分析14例M-HPC的臨床表現(xiàn)、組織學(xué)形態(tài)及免疫表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 14例中男性7例，女性7例，平均年齡43歲(13～56歲)。臨床主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、視力障礙及嘔吐。鏡下腫瘤組織富于細(xì)胞，由圓形、卵圓形至梭形瘤細(xì)胞構(gòu)成，間質(zhì)富含“鹿角狀”薄壁分支血管。大部分復(fù)發(fā)病例，腫瘤細(xì)胞密度增高，異型性更顯著，核分裂象>5/10 HPF。免疫表型：腫瘤細(xì)胞vimentin、STAT6均呈彌漫強(qiáng)陽性，CD34、BCL-2、CD99均呈部分陽性；EMA僅1例呈局灶陽性，CK、PR、S-100、GFAP、NSE均陰性，Ki-67增殖指數(shù)2%～30%。網(wǎng)狀纖維染色顯示腫瘤富含網(wǎng)狀纖維，并包繞單個(gè)瘤細(xì)胞。分子遺傳學(xué)研究結(jié)果提示M-HPC存在Rb通路失活。結(jié)論 M-HPC是少見的腦膜間葉來源腫瘤，與腦膜瘤不易鑒別，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。細(xì)胞豐富、“鹿角狀”血管、STAT6陽性具有重要診斷價(jià)值，網(wǎng)狀纖維染色對M-HPC具有一定的鑒別診斷意義。復(fù)發(fā)可導(dǎo)致腫瘤分級升高，預(yù)后不良。

腦腫瘤；腦膜瘤；血管周細(xì)胞瘤；孤立性纖維性腫瘤；免疫表型；分子遺傳學(xué)

孤立性纖維性腫瘤(solitary fibrous tumor, SFT)/腦膜血管周細(xì)胞瘤(meningeal hemangiopericytoma, M-HPC)是原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的、非腦膜上皮來源腫瘤，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的0.4%，腦膜腫瘤的2.5%[1-2]，具有較高的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。臨床和影像學(xué)特征與腦膜瘤及腦膜間葉來源腫瘤不易鑒別。本文現(xiàn)報(bào)道14例原發(fā)及復(fù)發(fā)M-HPC，結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)其臨床特點(diǎn)、病理特征、鑒別診斷及相關(guān)分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展，旨在提高大家的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集1998～2014年西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科診斷的原發(fā)及復(fù)發(fā)M-HPC共14例，其中外院會診2例。所選病例均根據(jù)WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)重新閱片診斷，并進(jìn)行分級。14例標(biāo)本來自12例患者，其中2例患者原發(fā)及復(fù)發(fā)腫瘤均于本院手術(shù)切除?；颊吣行?例，女性7例，男女比為1 ∶1，平均發(fā)病年齡43歲(13～56歲)。大部分患者表現(xiàn)為頭痛、頭暈、視力障礙及嘔吐，少部分表現(xiàn)為肢體活動(dòng)能力喪失、肢體感覺減退、昏厥及抽搐。14例均行手術(shù)切除，9例完整切除，5例部分切除，術(shù)后3例行伽瑪?shù)吨委煛?1例獲得隨訪，隨訪時(shí)間2～112個(gè)月，6例復(fù)發(fā)，1例死亡，其余4例帶瘤生存。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用EnVision兩步法。一抗CK、EMA、CD34購自福州邁新公司，vimentin、STAT6、GFAP、S-100、NSE、CD99、BCL-2和Ki-67購自北京中杉金橋公司。PR(即用型)購自上海羅氏公司，EnVision試劑盒購自福州邁新公司，并以動(dòng)物血清和緩沖液代替一抗作陰性對照。網(wǎng)狀纖維染色采用Gomori銀染法。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 腫瘤直徑2～9 cm，多數(shù)界限清楚，呈灰白色或灰紅色，部分區(qū)域有出血，質(zhì)地脆，魚肉狀，少數(shù)腫瘤質(zhì)韌。

2.2 鏡檢 腫瘤組織富于細(xì)胞，其內(nèi)可見大量薄壁的裂隙狀或者分支小血管，典型區(qū)域形成“鹿角狀”血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)(圖1)，2例腫瘤細(xì)胞呈席紋狀排列，除細(xì)胞致密區(qū)之外，12例(85.7%)腫瘤內(nèi)尚可見灶狀分布的水腫樣少細(xì)胞區(qū)域，細(xì)胞排列松散，胞質(zhì)內(nèi)可見空泡(圖2)。瘤細(xì)胞短梭形或卵圓形，大小較一致，細(xì)胞核圓形或卵圓形，核仁小或者不明顯，核分裂象1～12/10 HPF(圖3)，間質(zhì)膠原較少，2例出現(xiàn)局灶膠原豐富區(qū)域，瘤細(xì)胞陷入寬大的膠原之中。6例復(fù)發(fā)病例中，4例腫瘤細(xì)胞異型性明顯，細(xì)胞密度高，核質(zhì)比明顯增大，核分裂象>5/10 HPF，并可見片狀出血。14例中，有2例可見腫瘤浸潤破壞顱骨組織。

2.3 免疫表型及特殊染色 網(wǎng)狀纖維染色顯示腫瘤組織內(nèi)網(wǎng)狀纖維豐富，包繞單個(gè)腫瘤細(xì)胞。14例腫瘤細(xì)胞vimentin(100%，14/14)、STAT6(100%，14/14)(圖4)均彌漫強(qiáng)陽性；CD34(64%，9/14)(圖5)、BCL-2(7%，1/14)、CD99(14%，2/14)、EMA(7%，1/14)均局灶陽性；CK、PR、S-100、GFAP、NSE均陰性；Ki-67增殖指數(shù)2%～30%(圖6)。

3 討論

1928年，Bailey等[3]將M-HPC作為“血管母細(xì)胞性腦膜瘤”首次描述，認(rèn)為是腦膜瘤的一種亞型。WHO(2016)將M-HPC及SFT歸入間葉性非腦膜上皮細(xì)胞腫瘤[4]，相對于軟組織SFT/HPC，M-HPC具有更高復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率。

①②③④⑤⑥

圖1 腫瘤組織內(nèi)富含鹿角狀分支血管 圖2 腫瘤組織內(nèi)可見少細(xì)胞水腫區(qū)，其周可見細(xì)胞致密區(qū) 圖3 間變型M-HPC細(xì)胞排列致密，異型性顯著，核分裂多見 圖4 腫瘤細(xì)胞STAT6呈彌漫強(qiáng)陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細(xì)胞CD34呈局灶陽性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)為20%，EnVision兩步法

3.1 臨床及影像學(xué)特征 M-HPC男女發(fā)病率無明顯差別，平均發(fā)病年齡44.17±3.59歲，比腦膜瘤(60～70歲)低。大多數(shù)腫瘤以窄基底與硬腦脊膜相連，多單發(fā)，好發(fā)于大腦凸面(46%)，其次為顱中窩(13%)和大腦鐮(12%)[5]。臨床癥狀與腫瘤位置有關(guān)，主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、四肢和頭面部麻木、視力障礙等。CT和MRI示M-HPC邊界清楚，邊緣光滑或呈結(jié)節(jié)狀，增強(qiáng)后強(qiáng)化，腫瘤周圍存在溶骨性改變，一般無鈣化。血管造影可見腫瘤內(nèi)血管豐富、排列紊亂、粗細(xì)不均。本組有7例(50%)位于大腦凸面、3例(21%)位于顱中窩、3例大腦鐮(21%)、1例側(cè)腦室(7%)，術(shù)中見腫瘤血供豐富，界限尚清，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

3.2 病理學(xué)特征 SFT/M-HPC多表現(xiàn)為局限性、孤立性、球形腫塊，可有薄層包膜或假包膜，略呈分葉狀。切面魚肉狀，灰紅色，易見片狀出血、壞死或囊性變，質(zhì)脆或質(zhì)韌不等。組織學(xué)顯示腫瘤由密集排列的卵圓形或者短梭形細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞核卵圓形或短梭形。典型病例中，分支的竇狀血管形成“鹿角狀”血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)。腫瘤組織中尚可見水腫和囊性變區(qū)域。本組亦發(fā)現(xiàn)高達(dá)85.7%(12/14)的M-HPC內(nèi)出現(xiàn)水腫樣少細(xì)胞區(qū)，并且多位于出血或者血管擴(kuò)張區(qū)周圍，但未觀察到少細(xì)胞區(qū)的出現(xiàn)與腫瘤級別之間的關(guān)聯(lián)，推測應(yīng)該是腫瘤組織的退行性變，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。M-HPC大部分屬于WHOⅡ級腫瘤，間變型HPC屬于WHOⅢ級腫瘤，間變型M-HPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：核分裂活性至少≥5/10 HPF和(或)壞死；并伴隨出血和中至高的細(xì)胞密度[4]。本組14例M-HPC中，8例(57%)為WHOⅡ級腫瘤，6例(43%)為WHOⅢ級腫瘤，且WHOⅢ級腫瘤中5例復(fù)發(fā)，其中2例于本院行第2次手術(shù)，組織形態(tài)與原發(fā)灶相比，細(xì)胞密度明顯增高，異型性更顯著，并且Ki-67增殖指數(shù)>10%，因此，如果原發(fā)腫瘤中出現(xiàn)此類特點(diǎn)時(shí)，提示高復(fù)發(fā)傾向，應(yīng)密切隨訪，必要時(shí)行輔助治療，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。腫瘤中網(wǎng)狀纖維染色顯示包繞單個(gè)瘤細(xì)胞是重要的但并非恒定特征。免疫組化標(biāo)記PR等腦膜瘤中陽性的標(biāo)記均呈陰性，M-HPC高表達(dá)vimentin(85%)、Leu-7(70%)，可表達(dá)CD34(33%～100%)，BCL-2、EMA(30%)也有不同程度的表達(dá)[7]。

3.3 鑒別診斷 (1)腦膜瘤：其起源于蛛網(wǎng)膜帽狀細(xì)胞，由腫瘤性腦膜皮細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞通常呈漩渦狀排列，界限不清，可見細(xì)胞核內(nèi)包含物及砂粒體，腫瘤細(xì)胞可圍繞發(fā)育良好的薄壁及厚壁血管，但不形成血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)。血管瘤型腦膜瘤易誤診為M-HPC，腫瘤富含小至中等大小血管，血管壁透明變性，但不具有侵襲性生長方式，細(xì)胞形態(tài)溫和，缺乏異型性及核分裂，不同于M-HPC。腦膜瘤免疫組化標(biāo)記EMA及PR陽性。M-HPC通常表達(dá)STAT6及CD34，CD99及BCL-2也可表達(dá)，而不表達(dá)EMA及PR。60%腦膜瘤可檢測到NF2基因的突變，而M-HPC不具有該特點(diǎn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，位于染色體12q13的NAB2-STAT6 融合基因在92%(48/52)的M-HPC中存在，免疫組化染色示STAT6蛋白呈彌漫強(qiáng)陽性[8-9]，但腦膜瘤僅3.3%(3/90)陽性，因此STAT6可作為M-HPC和腦膜瘤的鑒別診斷標(biāo)記。(2)間葉性軟骨肉瘤：可發(fā)生于骨及骨外組織，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)則好發(fā)于腦膜。小細(xì)胞成分常常形成血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，類似M-HPC，常見“鹿角狀”血管，細(xì)胞間同樣富含網(wǎng)狀纖維。但其細(xì)胞較幼稚，且常可見透明軟骨成分。Fritchie等[10]使用RT-PCR法檢測6例間葉性軟骨肉瘤和11例M-HPC，發(fā)現(xiàn)HEY1-NCOA2融合基因僅見于間葉性軟骨肉瘤，因此該基因在鑒別兩種腫瘤方面具有重要意義。(3)滑膜肉瘤：低分化滑膜肉瘤通常呈血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)排列，但滑膜肉瘤通常細(xì)胞豐富區(qū)與透明變性、黏液樣變或鈣化的少細(xì)胞區(qū)域常相間分布，腫瘤內(nèi)可見滑膜裂隙，并伴有肥大細(xì)胞。免疫組化標(biāo)記CK上皮成分陽性，BCL-2(100%，特別是梭形細(xì)胞)和CD99(60%～70%)陽性，CD34通常陰性。近年來TLE1作為一種滑膜肉瘤的高敏感性標(biāo)志物也被認(rèn)可。另外，t(X；18)異位或SYT-SSX融合可確診。

3.4 分子遺傳學(xué) 25%的M-HPC出現(xiàn)CDKN2A基因的純合缺失，并且不含NF2基因的22q等位缺失。Martinez等[11]使用雙色免疫熒光和激光共聚焦技術(shù)，檢測18例M-HPC，其中94.5%存在Rb蛋白表達(dá)缺失，提示在大多數(shù)M-HPC中存在Rb通路的失活。NAB2-STAT6融合基因被報(bào)道存在于大多數(shù)SFT中，并且71%的SFT/M-HPC也存在該融合基因[12-13]。

3.5 治療及預(yù)后 M-HPC局部復(fù)發(fā)率為(51.42±13.41)%，顱外轉(zhuǎn)移率為(22.94±7.98)%，主要轉(zhuǎn)移至肺[14]、骨、肝臟、腹腔、皮下組織等。手術(shù)切除是主要的治療方法。放療與局部切除聯(lián)合使用，可提高療效[15]。本組11例獲得隨訪，6例(43%)復(fù)發(fā)，1例患者手術(shù)后多次復(fù)發(fā)，最終腫瘤廣泛浸潤破壞腦組織、枕骨及枕部皮下軟組織，導(dǎo)致死亡。

綜上所述，M-HPC是一種少見的、原發(fā)于腦膜的、間葉來源腫瘤，具有較高的局部復(fù)發(fā)和顱外轉(zhuǎn)移率。臨床表現(xiàn)和組織形態(tài)在一定程度上與腦膜瘤相似，除典型組織形態(tài)外，免疫組化標(biāo)記PR陰性結(jié)合STAT6陽性可排除腦膜瘤診斷。手術(shù)切除是目前主要治療方法，放、化療效果不佳。

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西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，西安 710061

蔣依娜，女，碩士，主治醫(yī)師。E-mail: yinajiang1122@sina.cn

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接受日期：2017-02-17