汪蕾，蔡濛，張萍

非糖尿病老年人群血漿鈣離子濃度與纖維蛋白原及同型半胱氨酸關(guān)系的研究

汪蕾，蔡濛，張萍

目的：探討在非糖尿病老年人群中，血漿鈣離子濃度在正常范圍內(nèi)的輕度波動(dòng)對(duì)纖維蛋白原及同型半胱氨酸（Hcy）的影響。

方法：回顧分析1 030例年齡大于65歲老年患者，根據(jù)血漿校正鈣離子濃度（Cac）分為Q1、Q2、Q3、Q4四組，比較血漿Cac與血漿纖維蛋白原及Hcy之間的關(guān)系。

結(jié)果：（1）血漿纖維蛋白原（P=0.010）及Hcy（P<0.001）水平隨血漿Cac增高而增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； （2）血漿Cac與高纖維蛋白原血癥（OR=1.75，P=0.019）及高同型半胱氨酸血癥（OR=1.82，P=0.026）的發(fā)病率有顯著相關(guān)性； ( 3）血漿Cac與纖維蛋白原水平（標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)β=0.15，P<0.001）及Hcy水平（標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)β=0.08，P=0.009）均呈正相關(guān)。

結(jié)論：在非糖尿病老年人群中，血漿鈣離子濃度在正常范圍內(nèi)輕度升高，與血漿纖維蛋白原及Hcy水平的升高有關(guān)。關(guān)鍵詞血漿鈣離子；纖維蛋白原；老年人

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:689.)

鈣離子參與人體多項(xiàng)生理活動(dòng)，已有試驗(yàn)指出，血漿鈣離子濃度與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]，但機(jī)制不明。以往的研究已經(jīng)證實(shí)血漿纖維蛋白原及同型半胱氨酸（Hcy）的水平與動(dòng)脈粥樣硬化、血小板活性及血管內(nèi)皮功能有關(guān)[2]。本研究旨在探討在非糖尿病老年人群中血漿鈣離子濃度在正常范圍內(nèi)的輕度波動(dòng)對(duì)纖維蛋白原及Hcy的影響，或可解釋血漿鈣離子濃度的變化導(dǎo)致心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高的機(jī)制。

1 資料與方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 23.0軟件包。正態(tài)分布計(jì)量資料以 ±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素ANOVA分析，組間兩兩比較采用S-N-K法。分類變量以頻數(shù)比表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)。血漿Cac水平與各變量間的關(guān)系應(yīng)用偏相關(guān)分析，高同型半胱氨酸（HHcy）血癥及高纖維蛋白原血癥發(fā)生率與血漿Cac水平間的關(guān)系采用Logistic回歸分析，各變量與Hcy及纖維蛋白原水平之間的關(guān)系采用線性回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究對(duì)象:2011-01至2015-12 北京積水潭醫(yī)院就診的1 030例患者，年齡大于65歲。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往急性心肌梗死病史、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建病史、心律失常、慢性心功能不全病史；（2）既往急性腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作病史；（3）既往2型糖尿病病史；（4）既往骨質(zhì)疏松藥物治療病史；（5）血漿校正鈣離子水平（Cac）超出正常范圍；（6）嚴(yán)重肝腎功能不全；（7）嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性感染性疾病、激素代謝紊亂；（8）慢性消耗性疾病（長(zhǎng)期臥床、惡性腫瘤、慢性感染及重度營(yíng)養(yǎng)不良）；（9）長(zhǎng)期口服抗凝藥物、維生素B12或葉酸。

研究方法：回顧性分析患者臨床資料及住院期間檢測(cè)的血漿鈣離子、白蛋白、纖維蛋白原及Hcy水平。所有化驗(yàn)檢查均為隔夜空腹抽取。Cac公式：Cac=Cat+0.8×（4-Alb）（Cat為血漿測(cè)定鈣，Alb為血漿白蛋白，單位均為mg/dl）。Cac正常值8.0~10.0 mg/dl，纖維蛋白原正常值200~400 mg/dl，Hcy正常值<13 μmol/L。按Cac四分位數(shù)將所有入組患者分為四組：Q1組（Cac：8.00~8.90 mg/dl）、Q2組（Cac：8.91~9.19 mg/dl）、Q3組（Cac：9.20~9.43 mg/dl）、Q4組（Cac：9.44~10.00 mg/dl）。

2 結(jié)果

一般資料:共入選病例1 030例，平均年齡（76.2±11.1）歲，其中男性641例，占62.2 %。Q1、Q2、Q3、Q4四組間高血壓患病率、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血漿纖維蛋白原、Hcy、男性的比例、吸煙的比例、空腹胰島素、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）隨Cac增高而增高（P均<0.05），而年齡及腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）隨Cac增高而下降（P均<0.05）。

Cac與各臨床變量之間的關(guān)系：以校正年齡之后的偏相關(guān)分析顯示，Cac與血漿總膽固醇（男性：r=0.16，P<0.001；女性：r=0.25，P<0.001）、甘油三酯(男性：r=0.11，P=0.007；女性：r=0.10，P=0.031)、低密度脂蛋白膽固醇（男性：r=0.18，P<0.001；女性：r=0.10，P=0.013）、尿酸（男性：r=0.18，P<0.001；女性：r=0.18，P<0.001）、纖維蛋白原(男性：r=0.14，P<0.001；女性：r=0.16，P=0.001)以及Hcy（男性：r=0.09，P=0.047；女性：r=0.13，P=0.014）呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)（男性：r=-0.24，P<0.001；女性：r=-0.11，P=0.009）。這種相關(guān)性在性別上沒(méi)有差別。

Cac與高纖維蛋白原血癥及HHcy血癥發(fā)生率的相關(guān)研究：Q1、Q2、Q3、Q4四組中，高纖維蛋白原血癥發(fā)生率分別為18.2%、16.5%、17.4%及24.1%，HHcy血癥發(fā)生率分別為11.2%、13.5%、15.9%及26.5%。二者均隨著Cac的增加而增加。為研究高纖維蛋白原血癥發(fā)生率、HHcy血癥發(fā)生率與Cac的關(guān)系，在校正了年齡、性別、高血壓病患病率、eGFR等因素后，將高纖維蛋白原血癥與HHcy血癥發(fā)生率分別帶入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Cac與高纖維蛋白原血癥（OR=1.75，P=0.019）及HHcy血癥（OR=1.82，P=0.026）有顯著相關(guān)性（表1）。

表1 校正鈣離子濃度與高纖維蛋白原血癥及高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率的關(guān)系

臨床各變量與纖維蛋白原水平及Hcy水平的相關(guān)研究：為明確性別、年齡、吸煙、Cac、高血壓患病率、eGFR等危險(xiǎn)因素與纖維蛋白原水平及Hcy水平之間的關(guān)系，將上述指標(biāo)代入線性回歸分析，結(jié)果顯示Cac與纖維蛋白原水平（標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)β=0.15，P<0.001）及Hcy水平（標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)β=0.08，P=0.009）均呈正相關(guān)。

3 討論

鈣離子廣泛參與人體生理代謝，其血漿濃度的輕度變化，就會(huì)引起明顯的生理效應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病的老年人群中，鈣離子濃度即使在正常生理范圍內(nèi)波動(dòng)，也與血漿纖維蛋白原及Hcy水平密切相關(guān)。即使調(diào)整了傳統(tǒng)的影響纖維蛋白原及Hcy水平的危險(xiǎn)因素，這種相關(guān)性也是存在的。

早期人們從對(duì)慢性腎功能不全患者的心腦血管疾病高發(fā)的研究中發(fā)現(xiàn)，鈣離子濃度的升高增加心腦血管疾病的死亡率[3]，最初的機(jī)制認(rèn)為高鈣血癥與高磷血癥共同引起血管壁鈣化，導(dǎo)致血管狹窄，但是通過(guò)研究一些原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（甲旁亢）的患者，發(fā)現(xiàn)即使血磷水平正常的甲旁亢患者，心腦血管疾病同樣高發(fā)[4]，從而得出結(jié)論，血鈣升高本身即與心腦血管疾病高發(fā)有關(guān)。最近一些研究發(fā)現(xiàn)，即使血鈣離子濃度在正常范圍內(nèi)輕度升高，也可以引起血管結(jié)構(gòu)和功能的異常[5]。近期的一項(xiàng)針對(duì)9 165例中國(guó)患者的研究指出，血漿鈣離子濃度在正常范圍內(nèi)的輕度升高即可導(dǎo)致脈搏波傳導(dǎo)速度的增加[6]。

纖維蛋白原是由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，與纖維素及粥樣斑塊形成關(guān)系密切。纖維蛋白原通過(guò)增加血液黏稠度、增強(qiáng)血管的炎性反應(yīng)、誘導(dǎo)血小板的聚集和活性、導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定而增加血栓栓塞疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，血漿纖維蛋白原的水平與冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度是呈正相關(guān)的，血漿纖維蛋白原水平可以預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生、心腦血管事件以及死亡[7]。Hcy是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中一個(gè)重要的中間產(chǎn)物。Hcy可以直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響低密度脂蛋白膽固醇的氧化，增強(qiáng)血小板功能，促進(jìn)血栓形成。Hcy水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化疾病的危險(xiǎn)因素[2]。

血漿鈣離子濃度的增加導(dǎo)致纖維蛋白原、Hcy等血栓形成標(biāo)志物增加的生物學(xué)機(jī)制尚不明確。據(jù)以往研究推測(cè)，首先，血漿鈣離子調(diào)節(jié)的失衡直接導(dǎo)致血小板的激活，這是動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的重要機(jī)制。鈣離子是參與凝血過(guò)程的重要因子，而且做為第二信使，幾乎參與了全身所有細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，當(dāng)然也包括心血管系統(tǒng)。最近有一些研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性甲旁亢患者血漿中血小板和凝血因子數(shù)量以及纖溶酶原激活物抑制劑－1的水平增加，凝血酶激活物的纖溶抑制物水平下降[8]，說(shuō)明高鈣血癥直接導(dǎo)致凝血功能的失衡。其次，血漿鈣離子濃度增加至動(dòng)脈粥樣硬化的作用可能與其導(dǎo)致的血脂代謝異常有關(guān)，血脂代謝異常是目前公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素。低密度脂蛋白膽固醇不僅促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，而且增加血小板的活性及聚集性，從而對(duì)凝血狀態(tài)產(chǎn)生影響。最近有一些研究還表明，血漿鈣離子水平與一些代謝異常的疾病密切相關(guān)，這些疾病包括血脂代謝異常、高血壓病、葡萄糖耐量異常以及代謝綜合征。我們的研究也證實(shí)，血漿Cac與血漿總膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白膽固醇水平呈正相關(guān)，但是并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其與血糖或高血壓相關(guān)，可能與我們?nèi)虢M的是非糖尿患者，而且老年人的高血壓病由多種因素共同作用導(dǎo)致有關(guān)。

綜上所述，在非糖尿病老年人群中，血漿鈣離子濃度在正常范圍內(nèi)輕度升高，與血漿纖維蛋白原及Hcy水平的升高有關(guān)，為我們進(jìn)一步解釋血漿鈣離子濃度即使在正常范圍內(nèi)輕度升高也增加心腦血管疾病發(fā)病率這一發(fā)現(xiàn)提供了新的思路。

本研究是一項(xiàng)小樣本單中心研究，存在較多局限性，結(jié)論有待更大樣本研究來(lái)證實(shí)。

[1] Slinin Y, Blackwell T, Ishani A, et al. Serum calcium, phosphorus and cardiovascular events in post-menopausal women. Int J Cardiol, 2011, 149: 335-340.

[2] 張志士, 王凌燕. 同型半胱氨酸與冠心病. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 4: 405-407.

[3] Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, et al. Association of elevated serum PO(4), Ca x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol, 2001, 12: 2131-2138.

[4] Shanahan CM, Crouthamel MH, Kapustin A, et al. Arterial calcification in chronic kidney disease: key roles for calcium and phosphate. Circ Res, 2011, 109: 697-711.

[5] Slinin Y, Blackwell T, Ishani A, et al. Serum calcium, phosphorus and cardiovascular events in post-menopausal women. Int J Cardiol, 2011, 149: 335-340.

[6] Deng X, Zhang Y, Wang T, et al. Serum calcium level is associated with brachial-ankle pulse wave velocity in middle-aged and elderly Chinese. Biomed Environ Sci, 2014, 27: 594-600.

[7] Tousoulis D, Papageorgiou N, Androulakis E, et al. Fibrinogen and cardiovascular disease: genetics and biomarkers. Blood Rev, 2011, 25: 239-245.

[8] Erem C, Kocak M, Nuhoglu I, et al. Increased plasminogen activator inhibitor-1, decreased tissue factor pathway inhibitor, and unchanged thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor levels in patients with primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol, 2009, 160: 863-868.

Relationship Between Plasma Calcium Level and Fibrinogen, Homocysteine in Non-diabetic Elderly Patients

WANG Lei, CAI Meng, ZHANG Ping.
Geriatric Department, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing (100035), China
Corresponding Author: ZHANG Ping, Email: 13611216601@163.com

Objective: To explore the impact of normal range plasma calcium level changes on fibrinogen and homocysteine (Hcy) in non-diabetic elderly patients.

Methods: A total of 1030 non-diabetic patients≥65 years were retrospectively studied. According to adjusted plasma calcium concentration (Cac), the patients were divided into 4 quartiles as Q1 group, Q2 group, Q3 group and Q4 group. The relationship between Cacand plasma levels of fibrinogen and Hcy were compared.

Results:① Plasma levels of fibrinogen and Hcy were increased by Cac elevation accordingly, P=0.010 and P<0.001 respectively.②Cacwas obviously related to the prevalence of high fibrinogen (OR=1.75, P=0.019) and high Hcy (OR=1.82, P=0.026).③ Cacwas positively related to fibrinogen (Standardized ?=0.15, P<0.001) and Hcy (Standardized ?=0.08, P=0.009).

Conclusion: Normal range plasma calcium level changes were related to the elevation of plasma fibrinogen and Hcy in non-diabetic elderly patients.

Plasma calcium; Fibrinogen; Elderly

2017-03-02）

(編輯：汪碧蓉)

100035 北京市， 北京積水潭醫(yī)院 老年科

汪蕾 主治醫(yī)師 碩士 研究方向：老年冠心病介入及老年高血壓的研究 Email:fangmuhua@sina.com 通訊作者：張萍

Email：13611216601@163.com

R541

A

1000-3614（2017）07-0689-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.016