張杰 史業(yè)輝 趙偉鵬 何麗宏 賈巖 佟仲生

依維莫司治療PI3K/AKT/mTOR通路突變難治性晚期乳腺癌1例*

張杰 史業(yè)輝 趙偉鵬 何麗宏 賈巖 佟仲生

難治性乳腺癌 依維莫司 PI3K/AKT/mTOR

患者女，52歲，已絕經(jīng)，2011年初發(fā)現(xiàn)右乳外上象限腫物約2 cm×3 cm，后腫物逐漸增大，皮膚紅腫，右上肢及右手腫脹伴活動障礙，右腋下破潰、溢液，未重視及診治。2015年10月患者首次入院，查體：右乳外上象限可及5 cm×5 cm腫物，固定質(zhì)硬，橘皮樣改變；右肩部、右上肢及右手腫脹，活動受限；右腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，相互融合，局部皮膚破潰。CT示：1）考慮右乳癌，累及右側(cè)胸壁及右肩部軟組織；2）右腋下及右側(cè)鎖骨上下多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移；3）肝方葉結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤。乳腺穿刺病理示：浸潤性癌；免疫組化：ER-α 90%+，PR 60%+，HER-2 2+，Ki-67 30%，EGFR＜1%。HER-2 FISH（-）?；颊唠m無內(nèi)臟危象，但局部病灶腫脹、破潰、疼痛嚴重，急需控制病情。內(nèi)分泌治療起效緩慢，不適合此患者初始治療，故給予TE方案化療2個周期，肝臟轉(zhuǎn)移灶基本消失（圖1），但由于腫瘤異質(zhì)性，總體療效評價SD，出現(xiàn)3級惡心嘔吐，不能耐受。更換為NP方案化療2周期療效評價PD，右側(cè)腋下及右上肢近端嚴重破潰、滲血?；颊唧w質(zhì)弱，ECOG 4分，不能耐受化療。此時患者患病時間較長，全身狀況不佳，2線化療后病情未能得到有效控制，精神狀況差，甚至想放棄治療。向患者反復(fù)交代內(nèi)分泌治療的利弊，但患者仍拒絕，故選用靶向治療。完善ctDNA二代測序顯示PI3K/AKT/mTOR信號通路存在多種基因突變，包括PIK3CA 21號外顯子G1007R錯義突發(fā)（豐度：33.61%）；PTEN 3號外顯子L70移碼突變（豐度：49.14%）；mTOR 32號外顯子D1542Y錯義突變（豐度：1.66%）。2016年2月開始依維莫司治療（10 mg/d），口服10 d后右乳及右肩部腫脹較前好轉(zhuǎn)，2016年4月復(fù)查CT示右乳及右肩部腫物較前縮小，療效評價MR，患者精神狀態(tài)及體質(zhì)較前明顯好轉(zhuǎn)，ECOG 2分，接受內(nèi)分泌治療。2016年6月開始來曲唑聯(lián)合依維莫司治療，右上肢及右腋下破潰逐漸愈合，2017年2月末次隨訪療效評價PR，不良反應(yīng)為輕度乏力、惡心及口腔潰瘍，可耐受，目前仍在治療中。

圖1 上腹CTFigure 1 CT images of abdomen

圖2 胸部CTFigure 2 CT images of chest

圖3 患者右上肢Figure 3 Right upper limb of the patient

小結(jié)本例雖屬激素敏感型患者，但因其入院時腫瘤負荷大、局部破潰、伴有肝臟轉(zhuǎn)移，故選擇以解救化療為主的治療，但一、二線化療效果不佳，患者體力狀況下降，不能耐受化療，拒絕內(nèi)分泌治療。完善ctDNA檢測，顯示PI3K/AKT/mTOR信號通路存在多種基因突變，試行mTOR抑制劑依維莫司靶向治療，治療后短期內(nèi)（10 d）觀察到腫瘤得到控制，服藥4個月時療效評價為MR。為進一步提高療效，建議患者加用來曲唑治療，兩藥聯(lián)合最佳療效為PR，持續(xù)時間已達近8個月。

近年來研究表明，PI3K/AKT/mTOR信號通路在腫瘤細胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移以及放化療抵抗中起重要作用［1］。PI3K/AKT信號通路的激活導(dǎo)致了下游mTOR通路的上調(diào)，使得mRNA轉(zhuǎn)錄及細胞增殖增多。同源性磷酸酶-張力蛋白（phos?phatase and tension homolog，PTEN）缺失、PIK3CA基因突變、AKT的高活性均可介導(dǎo)上述情況發(fā)生。其中PIK3CA是該信號通路中重要的易發(fā)生突變的基因，尤其在Luminal型乳腺癌中，在LuminalA和LuminalB中突變率分別為46%和31%，而在三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中僅為9%。Luminal型乳腺癌ER的激活可以直接引發(fā)PI3K通路的激活，而通路激活后又與內(nèi)分泌治療抵抗相關(guān)。mTOR抑制劑能夠扭轉(zhuǎn)ER表達減少的趨勢并恢復(fù)ER信號對內(nèi)分泌治療的敏感性，具有積極的治療效果。

依維莫司是雷帕霉素的衍生物，屬于mTOR抑制劑，該藥已獲得美國食品藥品管理局的批準用于AIs耐藥乳腺癌的治療。但目前仍未找到可以預(yù)測依維莫司治療效果的標記物。BOLERO-2試驗的一項回顧性探索性分析發(fā)現(xiàn)依維莫司的PFS獲益與PIK3CA、FGFR1和CCND1的狀態(tài)及它們組成的通路狀態(tài)無關(guān)。另外關(guān)于ctDNA的附加研究［2］顯示具有激活性突變患者和野生型患者應(yīng)用依維莫司治療的PFS相似（WT 56.7%PFS 7.36個月，HR=0.43；突變型43.3%PFS 6.9個月，HR=0.37）?？傮w來說，這些分析提示依維莫司與內(nèi)分泌聯(lián)合治療的療效不依賴于的突變狀態(tài)。但PI3K/AKT信號通路存在多種突變時與依維莫司療效的相關(guān)性尚無研究對其進行分析。

另外兩項Ⅱ期臨床試驗評估了依維莫司單藥治療晚期乳腺癌的效果：NCIC臨床試驗組IND.163研究顯示［3］，單藥治療有效率為12%；RADAR研究提出［4］，如果依維莫司單藥治療在最初8周有效，則可能會取得長期獲益。一項進行中的研究顯示52例受試者中20例在最初8周治療有效，但最終的結(jié)果還沒有公布。

綜上所述，本文總結(jié)了1例PI3K/AKT/mTOR通路具有多種突變，應(yīng)用依維莫司治療受益的患者。從這個病例可以看到，mTOR抑制劑依維莫司單藥治療起效較快，聯(lián)合來曲唑治療效果佳，不良反應(yīng)較細胞毒類藥物低，患者耐受性好。鑒于PI3K/AKT通路突變對依維莫司治療有效性的指導(dǎo)作用仍存在爭議，目前面臨的問題是如何識別出依維莫司受益人群，即不延誤無效人群的化療時機，又不浪費有效人群應(yīng)用依維莫司治療的機會。

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（2017-02-14收稿）

（2017-05-17修回）

（編輯：鄭莉 校對：武斌）

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家科技支撐計劃課題（編號：2015BAI12B15）和天津市衛(wèi)生局科技基金（編號：2015KZ089）資助

佟仲生 tongzhongsheng@tjmuch.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.163

張杰 專業(yè)方向為乳腺腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail：zhangjietmu@163.com