阮巧玲 黃希田 劉雪峰 蔡麗敏 邵凌云 張文宏

?

·綜述·

免疫受損人群的潛伏性結(jié)核感染篩查和預(yù)防性治療

阮巧玲 黃希田 劉雪峰 蔡麗敏 邵凌云 張文宏

免疫受損人群的潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)篩查和預(yù)防是控制結(jié)核病的重要挑戰(zhàn)之一。免疫受損人群中，人類免疫缺陷病毒感染者、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者、移植候選人及移植患者等是結(jié)核病易感人群，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行靶向LTBI篩查是進(jìn)行預(yù)防性治療的前提。γ干擾素釋放試驗(yàn)和結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)在不同類型的免疫抑制人群中診斷潛伏性結(jié)核感染的能力存在異質(zhì)性，因此選擇合適的篩查策略尤其重要。對(duì)LTBI診斷試驗(yàn)陽(yáng)性者進(jìn)行預(yù)防性治療可以降低發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，而不同的免疫受損人群在LTBI預(yù)防性治療的方案和時(shí)間點(diǎn)有所不同，需要更為深入地進(jìn)行探索。

免疫減弱宿主； 免疫缺陷綜合征； 潛伏性結(jié)核??； 多相篩查； 預(yù)防和防護(hù)用藥； 綜述

最新研究估計(jì)全世界約17億例潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)患者，是活動(dòng)性肺結(jié)核的巨大儲(chǔ)蓄池[1]。免疫受損人群是LTBI進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的高危人群，因?yàn)樘幱跐摲鼱顟B(tài)的結(jié)核分枝桿菌是否再活動(dòng)，與宿主的免疫狀態(tài)，尤其與獲得性免疫反應(yīng)有直接相關(guān)性[2]。免疫受損人群包括：人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病(immune-mediated inflammatory diseases，IMID)患者(尤其是使用生物制劑者)、移植候選人及移植患者等。對(duì)于免疫受損人群，LTBI患者再活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)不但取決于疾病的免疫抑制類型和免疫缺陷程度，也取決于既往結(jié)核分枝桿菌的暴露和當(dāng)?shù)亓餍星闆r；此外，與患者并發(fā)的臟器疾病和藥物治療亦相關(guān)[3]。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行靶向LTBI篩查和預(yù)防性治療，可以降低發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

免疫受損人群的LTBI篩查

LTBI的診斷尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，目前廣泛接受的兩種免疫學(xué)診斷方法為結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)和γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assay，IGRA)。兩種方法都是檢測(cè)宿主對(duì)結(jié)核分枝桿菌抗原的細(xì)胞免疫反應(yīng)，陽(yáng)性結(jié)果提示有結(jié)核分枝桿菌暴露。兩類檢測(cè)方法都存在局限性，尤其是TST，與卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌之間存在交叉反應(yīng)，因此診斷特異度不如IGRA。IGRA能夠定量體外檢測(cè)T細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激的免疫反應(yīng)，目前有兩種商品化試劑盒：結(jié)核感染T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)和全血γ干擾素釋放法(QFT)。在一般人群中，IGRA的敏感度和特異度均高于TST[6]。但在不同類型的免疫受損人群中，IGRA的表現(xiàn)有很大異質(zhì)性，這取決于患者免疫受損的機(jī)制和程度。

一、HIV感染者

HIV感染者是LTBI再活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)最高的人群，發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)接近10%[7]，接受抗HIV治療可以降低患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)病率仍高于普通人群2倍[8]。HIV感染者常出現(xiàn)TST試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)，或TST陽(yáng)性者的硬結(jié)直徑小于非HIV感染者[9]，提示TST試驗(yàn)在HIV感染者中診斷LTBI可能并不可靠。QFT是全血細(xì)胞體外試驗(yàn)，與TST一樣受到外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響。對(duì)于有相同結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，HIV感染者的QFT陽(yáng)性率低于非HIV感染者，并且與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)[10]。由于LTBI的診斷無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，因此IGRA在HIV患者中診斷活動(dòng)性結(jié)核病的敏感度可以作為其診斷LTBI敏感度的替代指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，兩種IGRA檢測(cè)方法在HIV并發(fā)活動(dòng)性結(jié)核病患者中的敏感度存在異質(zhì)性，T-SPOT.TB受免疫抑制的影響似乎更??；在中、低收入國(guó)家，T-SPOT.TB檢測(cè)的敏感度為72%(95%CI： 62%～81%)優(yōu)于QFT(61%；95%CI：47%～75%)[11]。這可能與T-SPOT.TB操作過(guò)程中采用相同數(shù)量的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，受患者外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)的影響較小。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于疑似TST假陰性的HIV感染者，在接受抗HIV病毒治療發(fā)生免疫重建之后，TST結(jié)果可以轉(zhuǎn)陽(yáng)。雖然該機(jī)制尚未完全闡明，但是可以推測(cè)IGRA也會(huì)有類似的表現(xiàn)。因此，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心推薦對(duì)初始IGRA陰性且CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/mm3的HIV感染者在接受抗HIV病毒治療且CD4+T細(xì)胞≥200個(gè)/mm3之后，再次檢測(cè)LTBI[12]。

不確定結(jié)果是IGRA在篩查L(zhǎng)TBI時(shí)需要注意的另一重要問(wèn)題。對(duì)于T-SPOT.TB檢測(cè)的不確定結(jié)果是指A 孔或者 B 孔結(jié)果為5、6或7個(gè)點(diǎn)；對(duì)于QFT檢測(cè)來(lái)說(shuō)，陽(yáng)性對(duì)照孔≤0.5 IU/ml或陰性對(duì)照孔>8.0 IU/ml。在HIV感染者中，不確定結(jié)果占所有采用QFT篩查結(jié)果的8.2%，占所有采用T-SPOT.TB篩查結(jié)果的5.9%；而在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)則更高，QFT和T-SPOT.TB的不確定結(jié)果分別高達(dá)12.0%和7.7%；另外，對(duì)于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/mm3的患者，QFT和T-SPOT.TB篩查中不確定結(jié)果分別高達(dá)11.6%和11.4%[13]。

二、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者

免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病等，可能因?yàn)榧膊”旧砘蛘呦嚓P(guān)的治療導(dǎo)致免疫受損，相比一般人群發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)升高。接受不同生物制劑后發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)不同(表1)。對(duì)于長(zhǎng)期接受腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑治療者，監(jiān)測(cè)LTBI患者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病和新感染的結(jié)核病意義重大，接受TNF-α拮抗劑前對(duì)LTBI患者進(jìn)行抗結(jié)核藥物預(yù)防性治療可以降低65%活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。

在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者中，IGRA和TST診斷LTBI的研究相對(duì)樣本量均較小，不同研究之間的異質(zhì)性較大。目前，并沒(méi)有明確的證據(jù)表明IGRA在篩查L(zhǎng)TBI方面優(yōu)于TST。Ruan等[18]研究納入的樣本涵蓋來(lái)自10個(gè)國(guó)家，共1940例風(fēng)濕性疾病患者在接受生物制劑治療前進(jìn)行LTBI篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TST和IGRA的一致性在不同研究中差異較大，QFT和T-SPOT.TB與TST的一致性分別為72%和75%；既往接種卡介苗可引起TST陽(yáng)性率明顯增加，而對(duì)于結(jié)核病密切接觸者、出生或長(zhǎng)期居住在結(jié)核病流行地區(qū)、肺部影像學(xué)異常的高危人群進(jìn)行IGRA檢測(cè)的陽(yáng)性率明顯增加；糖皮質(zhì)激素的使用會(huì)導(dǎo)致TST陽(yáng)性率明顯下降，而對(duì)IGRA陽(yáng)性率下降影響并不明顯；緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)對(duì)兩種方法檢測(cè)的陽(yáng)性率均無(wú)明顯影響，因此IGRA受生物制劑外的免疫抑制藥物的影響似乎小于TST。另一項(xiàng)針對(duì)于已經(jīng)接受免疫抑制劑治療的炎癥性腸病患者的系統(tǒng)綜述，則發(fā)現(xiàn)接受免疫抑制藥物，尤其是糖皮質(zhì)激素治療后QFT和TST檢測(cè)的陽(yáng)性率均明顯降低[19]。但是，不同類型免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病和不同類型免疫抑制藥物對(duì)于LTBI患者免疫診斷的影響尚缺少深入的分析和更高質(zhì)量的研究。目前，雖然沒(méi)有明確證據(jù)表明IGRA和TST在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病人群中篩查L(zhǎng)TBI的優(yōu)越性，但是現(xiàn)有的相關(guān)指南更傾向于推薦IGRA或者IGRA與TST聯(lián)合使用，對(duì)于接種過(guò)BCG的患者則更推薦IGRA[18]。

表1 對(duì)接受不同生物制劑治療的IMID患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)及LTBI篩查建議

IGRA不確定結(jié)果，對(duì)于準(zhǔn)備接受包括TNF-α拮抗劑在內(nèi)的免疫抑制劑治療的免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者來(lái)說(shuō)同樣是一個(gè)難題。對(duì)這類患者進(jìn)行重復(fù)IGRA檢測(cè)可以提高敏感度，但是從流行病學(xué)角度來(lái)說(shuō)，臨床和影像學(xué)評(píng)估也是系統(tǒng)篩查的重要組成部分。另外，不同的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始治療后再重復(fù)進(jìn)行IGRA檢測(cè)的意義存在爭(zhēng)議，IGRA的陰轉(zhuǎn)和陽(yáng)轉(zhuǎn)不一定與臨床結(jié)局相關(guān)[20-21]。

三、移植候選人和移植受體

實(shí)體器官移植患者的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的20～74倍，而骨髓移植者的風(fēng)險(xiǎn)則是一般人群的2倍[22]，所以篩查和治療LTBI的干預(yù)措施意義重大。移植患者患活動(dòng)性結(jié)核病，其可能來(lái)源于受體或者供體的潛伏性感染再激活或者再暴露于結(jié)核分枝桿菌感染。現(xiàn)有的相關(guān)指南推薦移植候選人和移植受體(包括實(shí)體器官移植和骨髓干細(xì)胞移植)的患者，在移植前要接受LTBI篩查[22-23]。移植受體的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)不但取決于結(jié)核分枝桿菌的流行情況，與移植器官和免疫抑制水平同樣相關(guān)。因此，推薦根據(jù)當(dāng)?shù)睾蛡€(gè)體LTBI的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行結(jié)核病的靶向篩查為最佳策略。

對(duì)于接受實(shí)體器官移植的患者來(lái)說(shuō)，IGRA檢測(cè)的敏感度似乎優(yōu)于TST，兩者的一致性較差或一般，而兩種IGRA(T-SPOT.TB和QFT)檢測(cè)方法之間的一致性較好[24-26]。IGRA不確定結(jié)果在實(shí)體器官移植患者中的比率較低，約占1%～7%[27]。對(duì)于骨髓干細(xì)胞移植的患者來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的相關(guān)指南推薦對(duì)有危險(xiǎn)因素(如結(jié)核暴露史)的患者進(jìn)行活動(dòng)性結(jié)核病篩查，并聯(lián)合IGRA和TST進(jìn)行LTBI篩查。對(duì)于骨髓干細(xì)胞移植的患者來(lái)說(shuō)，之前化療可能會(huì)影響LTBI篩查試驗(yàn)的敏感度[28]。大量的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，IGRA的診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于TST，提示IGRA陽(yáng)性可能與結(jié)核分枝桿菌的暴露關(guān)系更加密切。另外，T-SPOT.TB的敏感度可能優(yōu)于TST[29]。在骨髓干細(xì)胞移植人群中，IGRA檢測(cè)的不確定結(jié)果比率相對(duì)較高[3]。除了對(duì)TST或者IGRA結(jié)果為陽(yáng)性的患者檢查之外，全面篩查所有的結(jié)核病危險(xiǎn)因素同樣是決定是否啟動(dòng)預(yù)防性治療的重要步驟；如患者有未經(jīng)治療的結(jié)核病病史，或影像學(xué)檢查提示為未治愈的結(jié)核病，或與活動(dòng)性結(jié)核病患者有接觸史，都是啟動(dòng)預(yù)防性治療的指征[30]。

免疫受損人群的LTBI預(yù)防性治療

一、HIV感染者

HIV感染者可從LTBI預(yù)防性治療中獲益，接受預(yù)防性治療組與采用安慰劑組比較，發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)下降32%，尤其對(duì)于TST陽(yáng)性的患者[31]。2011年WHO[32]發(fā)布指南推薦對(duì)HIV感染的成年人和青少年進(jìn)行TST篩查，對(duì)TST陽(yáng)性和沒(méi)有條件進(jìn)行TST篩查者，無(wú)論這些患者免疫抑制狀態(tài)如何，至少采用6個(gè)月的異煙肼單藥進(jìn)行預(yù)防性治療，并且認(rèn)為異煙肼單藥預(yù)防性治療不會(huì)增加其結(jié)核分枝桿菌的耐藥水平。

與包含吡嗪酰胺、利福平或者利福噴丁的預(yù)防性治療方案相比，異煙肼單藥預(yù)防在療效上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是不良反應(yīng)較少[33]。因此，WHO推薦異煙肼300 mg/d單藥作為首要推薦方案。HIV感染者的LTBI預(yù)防性治療通常采用6～12個(gè)月的異煙肼單藥，2種方案的預(yù)防性治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。在結(jié)核病流行率中等的地區(qū)，既往研究發(fā)現(xiàn)6個(gè)月的預(yù)防性治療對(duì)于HIV感染者LTBI預(yù)防性治療似乎已經(jīng)足夠[34]。而對(duì)于結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)的治療，6～12個(gè)月的異煙肼單藥預(yù)防性治療的有效性可能僅局限在治療期間，服藥結(jié)束后預(yù)防效果下降，不能預(yù)防再感染。一項(xiàng)Meta分析研究對(duì)異煙肼持續(xù)性預(yù)防性治療(至少36個(gè)月)和標(biāo)準(zhǔn)6個(gè)月預(yù)防性治療的效果進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)前者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)相較后者下降了38%；尤其在TST陽(yáng)性的患者中，下降了49%，而不良反應(yīng)沒(méi)有明確增加[35]。這提示結(jié)核病高發(fā)地區(qū)的HIV感染者可能從持續(xù)的預(yù)防性治療中獲益。

二、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者

免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病包含了一大類疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病等，TNF-α拮抗劑的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，越來(lái)越多的患者需要進(jìn)行LTBI預(yù)防性治療。

預(yù)防性治療的時(shí)間點(diǎn)選擇對(duì)該人群非常重要，一般推薦在開(kāi)始使用TNF-α拮抗劑前3～4周開(kāi)始進(jìn)行LTBI預(yù)防性治療，歐洲及美國(guó)推薦預(yù)防性治療4周后開(kāi)始TNF-α拮抗劑治療是安全的[36-37]。目前，對(duì)于不同LTBI預(yù)防性治療方案在使用不同類型TNF-α拮抗劑的患者中的有效性仍缺乏針對(duì)性研究，包括WHO指南在內(nèi)大多數(shù)的指南認(rèn)為針對(duì)其他人群的預(yù)防性治療方案，包括異煙肼單藥、利福平單藥或者聯(lián)合異煙肼均可以選擇[5, 38]。有研究認(rèn)為3個(gè)月異煙肼聯(lián)合利福平方案在該人群中不良反應(yīng)低，完成率高，因而更為推薦[39]。中國(guó)2009年推出了英夫利昔單抗治療前結(jié)核預(yù)防與管理專家建議，推薦治療前進(jìn)行結(jié)核預(yù)防性治療至少4周，方案包括異煙肼300 mg/d單藥治療3～6個(gè)月，異煙肼300 mg/d聯(lián)合利福平450 mg/d治療3～6個(gè)月，以及異煙肼600 mg/次聯(lián)合利福噴丁600 mg/次，每周2次，治療3～6個(gè)月[40]。

三、移植候選人和移植患者

移植患者LTBI預(yù)防性治療方案的選擇受到多種因素影響，包括當(dāng)?shù)亟Y(jié)核分枝桿菌的耐藥情況、藥物毒性、藥物之間的相互作用和患者依從性等。實(shí)體器官移植患者開(kāi)始進(jìn)行LTBI預(yù)防性治療的最佳時(shí)間點(diǎn)尚不明確。部分臨床醫(yī)生傾向于移植前進(jìn)行預(yù)防性治療以降低藥物之間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，但是也有部分醫(yī)生傾向于移植后開(kāi)始進(jìn)行預(yù)防性治療，因?yàn)殚_(kāi)始使用抗排異藥物之后LTBI再激活的概率更高，從而產(chǎn)生藥物間相互作用，尤其是利福霉素類藥物。常用的預(yù)防性治療方案包括9個(gè)月的異煙肼(通常與維生素B6共服)或者4個(gè)月的利福平單藥方案，另外也有專家認(rèn)為在排除禁忌征保證安全的情況下，氟喹諾酮類藥物也是預(yù)防性治療的備選藥物。

肝移植和腎移植在國(guó)內(nèi)廣泛開(kāi)展，但是對(duì)于有肝炎或者終末期腎病的患者來(lái)說(shuō)，移植前的預(yù)防性治療相對(duì)復(fù)雜，治療更加個(gè)體化。對(duì)接受預(yù)防性治療的患者，強(qiáng)烈推薦密切監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)性肝損傷的臨床表現(xiàn)，治療期間每月復(fù)查肝功能。對(duì)于高?；颊?，特別是年齡大和容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)者，需增加監(jiān)測(cè)頻率。肝移植患者因?yàn)槌霈F(xiàn)異煙肼預(yù)防性治療相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)高，而更短療程的利福平單藥治療發(fā)生肝損傷的不良反應(yīng)發(fā)生率低[41]，因此可能更適合等待肝移植者；也可以考慮采用氟喹諾酮類藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，但是長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)已經(jīng)有報(bào)道[42]。對(duì)于等待肝移植的患者，也有專家推薦僅對(duì)肝硬化代償期或者有條件密切監(jiān)測(cè)肝毒性的患者進(jìn)行預(yù)防性治療，臨床醫(yī)生也更傾向于推遲預(yù)防性治療至肝移植術(shù)后。移植后的預(yù)防性治療方案與移植前相似，但是需要注意預(yù)防性治療藥物與抗排異藥物之間的相互作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，異煙肼與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的相互作用有限；此外，利福霉素通常不推薦用于移植后患者的LTBI預(yù)防性治療，因?yàn)槔Ｃ顾乜山档桶ㄋ四尽h(huán)孢素A、霉酚酸酯、雷帕霉素在內(nèi)的移植后使用的免疫抑制劑的藥物濃度[42]。

對(duì)于該人群來(lái)說(shuō)，最佳的預(yù)防性治療療程尚不明確。但是對(duì)于一些免疫抑制程度高、結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)高的患者推薦適當(dāng)延長(zhǎng)預(yù)防性治療的時(shí)間。實(shí)際上，由于不良反應(yīng)和藥物之間的相互作用，延長(zhǎng)預(yù)防性治療的時(shí)間有時(shí)并不能實(shí)現(xiàn)，治療過(guò)程也可能會(huì)中斷；但是目前尚不明確療程中斷是否會(huì)增加患活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。如果預(yù)防性治療在移植前開(kāi)始，但是患者在移植前沒(méi)有完成預(yù)防性治療，推薦在移植后患者能夠耐受的情況下，盡快重新開(kāi)始預(yù)防性治療[43]。

總 結(jié)

活動(dòng)性結(jié)核病在免疫受損人群中(包括HIV感染者、接受生物制劑治療的IMID患者和移植患者)的發(fā)生率不斷升高，LTBI的預(yù)防性治療能夠降低活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)病率。IGRA和TST在不同免疫受損人群中的檢測(cè)結(jié)果異質(zhì)性大，IGRA在一些特定的人群和特定的情況下優(yōu)于TST，但仍需要更多的研究證實(shí)IGRA在該人群中的診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值。針對(duì)免疫受損人群，尤其是LTBI診斷試驗(yàn)陽(yáng)性者進(jìn)行預(yù)防性治療的意義重大，不同的免疫受損人群在LTBI預(yù)防性治療的方案和時(shí)間點(diǎn)有所不同，希望未來(lái)有針對(duì)不同人群的更為深入的治療方案的探索和細(xì)化。

[1] Houben RM, Dodd PJ. The Global Burden of Latent Tuberculosis Infection: A Re-estimation Using Mathematical Modelling. PLoS Med, 2016, 13(10):e1002152.

[2] Philips JA, Ernst JD. Tuberculosis pathogenesis and immunity. Annu Rev Pathol, 2012, 7:353-384.

[3] Sester M, van Leth F, Bruchfeld J, et al. Risk assessment of tuberculosis in immunocompromised patients. A TBNET study. Am J Respir Crit Care Med, 2014, 190(10):1168-1176.

[4] 艾靜文, 阮巧玲, 張文宏. 結(jié)核分枝桿菌潛伏感染預(yù)防性治療的進(jìn)展. 中國(guó)防癆雜志, 2015, 37(1): 80-85.

[5] World Health Organization. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection. Geneva: World Health Organization, 2015.

[6] 熊勇超, 侯月云, 趙建忠, 等. γ干擾素釋放試驗(yàn)在檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染中的應(yīng)用. 中國(guó)防癆雜志, 2012, 34(9):613-616.

[7] Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med, 2003, 163(9):1009-1021.

[8] Horsburgh CR Jr. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the United States. N Engl J Med, 2004, 350(20):2060-2067.

[9] Cobelens FG, Egwaga SM, van Ginkel T, et al. Tuberculin skin testing in patients with HIV infection: limited benefit of reduced cutoff values. Clin Infect Dis, 2006, 43(5):634-639.

[10] Santin M, Casas S, Saumoy M, et al. Detection of latent tuberculosis by the tuberculin skin test and a whole-blood interferon-gamma release assay, and the development of active tuberculosis in HIV-seropositive persons. Diagn Microbiol Infect Dis, 2011, 69(1):59-65.

[11] Cattamanchi A, Smith R, Steingart KR, et al. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection in HIV-infected individuals: a systematic review and meta-analysis. J Acquir Immune Defic Syndr, 2011, 56(3): 230-238.

[12] Kaplan JE, Benson C, Holmes KK, et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep, 2009, 58:1-207.

[13] Santin M,Muoz L,Rigau D. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of tuberculosis and tuberculosis infection in HIV-infected adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2012, 7(3):e32482.

[14] Ai JW, Zhang S, Ruan QL, et al. The risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor-alpha antagonist: a metaanalysis of both randomized controlled trials and registry/cohort studies. J Rheumatol, 2015, 42(12):2229-2237.

[15] Migkos MP, Somarakis GA, Markatseli TE, et al. Tuberculous pyomyositis in a rheumatoid arthritis patient treated with anakinra. Clin Exp Rheumatol, 2015, 33(5): 734-736.

[16] Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther, 2011, 13(5):R141.

[17] Salmon JH, Gottenberg JE, Ravaud P, et al. Predictive risk factors of serious infections in patients with rheumatoid arthritis treated with abatacept in common practice: results from the Orencia and Rheumatoid Arthritis (ORA) registry. Ann Rheum Dis, 2016, 75(6):1108-1113.

[18] Ruan Q, Zhang S, Ai J, et al. Screening of latent tuberculosis infection by interferon-gamma release assays in rheumatic patients: a systemic review and meta-analysis. Clin Rheumatol, 2016, 35(2):417-425.

[19] Belard E, Semb S, Ruhwald M, et al. Prednisolone treatment affects the performance of the Quanti FERON gold in-tube test and the tuberculin skin test in patients with autoimmune disorders screened for latent tuberculosis infection. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17(11):2340-2349.

[20] Drago L, Nicola L, Signori V, et al. Dynamic QuantiFERON response in psoriasis patients taking long-term biologic therapy. Dermatol Ther (Heidelb), 2013, 3(1):73-81.

[21] Scrivo R, Sauzullo I, Mengoni F, et al. Mycobacterial interferon-gamma release variations during longterm treatment with tumor necrosis factor blockers: lack of correlation with clinical outcome. J Rheumatol, 2013, 40(2):157-165.

[22] Bumbacea D, Arend SM, Eyuboglu F, et al. The risk of tuberculosis in transplant candidates and recipients: a TBNET consensus statement. Eur Respir J, 2012, 40(4):990-1013.

[23] Aguado JM, Torre-Cisneros J, Fortun J, et al. Tuberculosis in solid-organ transplant recipients: consensus statement of the group for the study of infection in transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis, 2009, 48(9):1276-1284.

[24] Kim SY, Jung GS, Kim SK, et al. Comparison of the tuberculin skin test and interferon-gamma release assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection before kidney transplantation. Infection, 2013, 41:103-110.

[25] Hadaya K, Bridevaux PO, Roux-Lombard P, et al. Contribution of interferon-gamma release assays (IGRAs) to the diagnosis of latent tuberculosis infection after renal transplantation. Transplantation, 2013, 95(12):1485-1490.

[26] Lee YM, Lee SO, Choi SH, et al. A prospective longitudinal study evaluating the usefulness of the interferon-gamma releasing assay for predicting active tuberculosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. J Infect, 2014, 69(2):165-173.

[27] Sauzullo I, Vullo V, Mastroianni CM. Detecting latent tuberculosis in compromised patients. Curr Opin Infect Dis, 2015, 28(3):275-282.

[28] Kobashi Y, Mouri K, Obase Y, et al. Clinical evaluation of QuantiFERON TB-2G test for immunocompromised patients. Eur Respir J, 2007, 30(5):945-950.

[29] Ramos JF, Batista MV, Costa SF. Tuberculosis in hematopoie-tic stem cell transplant recipients(Review). Mediterr J Hematol Infect Dis, 2013, 5(1):e2013061.

[30] Meije Y, Piersimoni C, Torre-Cisneros J, et al. Mycobacterial infections in solid organ transplant recipients. Clin Microbiol Infect, 2014, 20(Suppl7):89-101.

[31] Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, et al. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev, 2010,(1):CD000171.

[32] World Health Organization. Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource-constrained settings. Geneva: World Health Organization,2011.

[33] Martinson NA, Barnes GL, Moulton LH, et al. New regimens to prevent tuberculosis in adults with HIV infection. N Engl J Med, 2011, 365(1):11-20.

[34] Golub JE, Cohn S, Saraceni V, et al. Long-term protection from isoniazid preventive therapy for tuberculosis in HIV-infected patients in a medium-burden tuberculosis setting: the TB/HIV in Rio (THRio) study. Clin Infect Dis, 2015, 60(4):639-645.

[35] Den Boon S, Matteelli A, Ford N, et al. Continuous isoniazid for the treatment of latent tuberculosis infection in people living with HIV. AIDS, 2016, 30(5):797-801.

[36] Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(5):625-639.

[37] Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J, 2010, 36(5):1185-1206.

[38] Shim TS. Diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection due to initiation of anti-TNF therapy. Tuberc Respir Dis (Seoul), 2014, 76(6):261-268.

[39] Park SJ, Jo KW, Yoo B, et al. Comparison of LTBI treatment regimens for patients receiving anti-tumour necrosis factor therapy. Int J Tuberc Lung Dis, 2015, 19(3):342-348.

[40] 英夫利昔單抗治療前預(yù)防與管理專家建議組. 英夫利西單抗治療前結(jié)核預(yù)防與管理專家建議. 中華內(nèi)科雜志, 2009, 48(11):980-982.

[41] Stagg HR, Zenner D, Harris RJ, et al. Treatment of latent tuberculosis infection: a network meta-analysis. Ann Intern Med, 2014, 161(6):419-428.

[42] Meije Y, Piersimoni C, Torre-Cisneros J, et al. Mycobacterial infections in solid organ transplant recipients. Clin Microbiol Infect, 2014, 20(Suppl 7): 89-101.

(本文編輯：王然 李敬文)

Detection and preventive treatment of latent tuberculosis infection in immunocompromised patients

RUAN Qiao-ling*, HUANG Xi-tian, LIU Xue-feng, CAI Li-min, SHAO Ling-yun, ZHANG Wen-hong.

*Department of Infectious Disease, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

ZHANG Wen-hong, Email: zhangwenhong@fudan.edu.cn

The latent tuberculosis infection (LTBI) detection and preventive treatment in the immuno-compromised patients is one of the key challenges of tuberculosis (TB) control. Immunocompromised patients, including the patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection, the patients with immune-mediated inflammatory diseases, the transplant candidates and recipients, are especially susceptible to TB. A targeted detection of LTBI in these high-risk groups is a precondition for providing the preventive treatment of TB. The perfor-mance of the two immunodiagnostic tests (interferon-gamma release assay and tuberculin skin test) is highly variable among different immunocompromised groups, so the selection of an appropriate screening strategy is very important. Preventive treatment of LTBI can reduce the risk of TB development, but the treatment regimens and the time of treatment can be different among different categories of compromised patients, and further researches are needed.

Immunocompromised host； Immunologic deficiency syndromes； Latent tuberculosis； Multiphasic screening； Protective agents； Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.020

“十三五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2017ZX10201302-004)

200040 上海， 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科(阮巧玲、邵凌云、張文宏)；溫嶺市第一人民醫(yī)院感染科(黃希田、劉雪峰、蔡麗敏)

張文宏，Email:zhangwenhong@fudan.edu.cn

2016-12-20)