讓瑩子，孔旭東，張翠翠

(中日友好醫(yī)院藥學部，北京 100029)

維多珠單抗治療炎癥性腸病的研究進展

讓瑩子*，孔旭東#，張翠翠

(中日友好醫(yī)院藥學部，北京 100029)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.06.049

克羅恩病(crohn’s disease，CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的主要形式，兩者的主要區(qū)別是炎癥改變的位置和性質(zhì)[1]。CD患者以腹痛、腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，病情易反復，迄今尚無徹底治愈該病的方法，即使手術切除病變腸段后也可能復發(fā)，為終身致殘性疾病。UC臨床多表現(xiàn)為腹痛、黏液膿血便、腹瀉等，病程長、病情容易反復，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響[2]。

IBD的傳統(tǒng)治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物、氨基水楊酸類藥物和免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素類藥物雖可以緩解中、重度急性加重UC的病情，但因其有激素依賴性，所以不能作為維持治療藥物。5-氨基水楊酸是輕、中度UC和輕度CD誘導緩解和維持緩解的首選藥物，但對具有中度活動性CD的療效不明顯。目前臨床上使用的免疫抑制劑主要是巰嘌呤類似物，包括硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)和6-巰基嘌呤，用于誘導緩解對糖皮質(zhì)激素治療無效或依賴的活動性IBD，但起效慢，且當AZA與氨基水楊酸合用時會增加骨髓抑制的發(fā)生概率，需要嚴密監(jiān)測[3]。

1 IBD的常見治療藥物

近年來進行了大量關于IBD發(fā)病機制的研究，加之循證醫(yī)學的不斷發(fā)展及醫(yī)學的進步，已研制出了多種新型的生物制劑，為IBD的治療提供了新的選擇和方向。新型的生物制劑主要包括：腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑、白細胞介素(IL)抗體、整合素拮抗劑和酪氨酸激酶拮抗劑[4]。其中，目前臨床應用較多的為TNF-α拮抗劑，如英夫利西(Infliximab，IFX)和阿達木單抗等，以上藥物被廣泛應用于中、重度活動性IBD的治療，是目前治療中、重度IBD的主要藥物。但有研究結果顯示，部分中、重度IBD患者應用IFX的療效較差，原發(fā)性無應答的發(fā)生率約為20%～40%[5]。另有研究結果顯示，治療8周后，阿達木單抗治療中、重度UC的臨床有效率可達50%以上，但在治療1年后僅17%的患者能維持緩解[6]。而2/3使用TNF-α拮抗劑治療的CD患者在治療1年后并未達到滿意療效或僅僅是維持緩解，TNF-α拮抗劑治療失敗的患者再次使用TNF-α拮抗劑治療時療效反而降低[7]。以上結果表明，TNF-α拮抗劑并不適用于患者的長期治療。此外，TNF-α拮抗劑可導致感染(如膿毒血癥、結核)、充血性心力衰竭、過敏反應、自身免疫反應(如狼瘡樣綜合征)、神經(jīng)系統(tǒng)病變(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變、視神經(jīng)炎)、肝損害(如黃疸、非傳染性肝炎)和惡性腫瘤(如淋巴瘤)等嚴重的不良反應，嚴重限制了其在臨床的應用[8]。

2 維多珠單抗的作用機制

2014年5月，武田制藥研制出的維多珠單抗(vedolizumab)，又名MLN00025，被美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準上市，用于以下患者的治療：(1)對TNF-α拮抗劑或免疫調(diào)節(jié)劑反應不足、失去反應或不耐受的中、重度活動性UC和CD患者；(2)對糖皮質(zhì)激素治療反應不充分、不耐受或表現(xiàn)出依賴性的UC和CD患者[9]。維多珠單抗是選擇性拮抗α4β7胃腸整合素的人源化單克隆抗體[10]。而整合素又稱為整聯(lián)蛋白，是一種介導細胞和其外環(huán)境連接的跨膜受體，由α和β 2個亞基組成，已經(jīng)在α和β亞基的各種組合中鑒定出了至少24種獨特的整合素，與細胞遷移到胃腸組織相關的整合素包括α2β2、α4β1和α4β7。通過拮抗以上受體即可在炎癥過程中抑制淋巴細胞向胃腸黏膜的遷移。

3 多珠單抗的臨床應用

3.1 治療UC

Jin等[11]將維多珠單抗治療UC的文獻進行薈萃分析，納入了3個隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，其中兩個RCT干預組患者的維多珠單抗使用劑量為0.5～10 mg/kg，另外的RCT干預組患者則使用300 mg的標準劑量，三組共納入901例患者，對照組為221例；平均年齡約41歲；男女比例為1∶1；隨訪時間約為6周。結果顯示，干預組患者的臨床緩解率為16.9%～58.0%，對照組為5.4%～50.0%，表明接受維多珠單抗治療患者的臨床緩解率顯著高于對照組。干預組和對照組患者最常見的一般不良反應為病情加重，干預組患者不良反應發(fā)生率為0～50%，對照組為38%～44%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。其他一般不良反應，如惡心、頭痛、疲勞、鼻咽炎和腹痛也較常見。干預組患者嚴重不良反應發(fā)生率為0～20%，而對照組為0～25%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)[11]。表明，維多珠單抗治療組患者的嚴重不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。

3.2 治療中、重度CD

在使用維多珠單抗治療的CD患者中，大部分都曾接受過TNF-α拮抗劑的治療，但最終失敗[12]。為了研究維多珠單抗在TNF-α拮抗劑治療失敗的CD患者中的有效性，Sands等[13]納入了315例曾使用TNF-α拮抗劑治療并且失敗的中、重度CD患者進行研究。將患者隨機分成兩組，分別給予維多珠單抗及安慰劑。結果表明，使用維多珠單抗治療后，患者在第6～10周表現(xiàn)為臨床緩解，且臨床緩解率隨治療時間的延長而升高(由第6周的15.2%升至第10周的26.6%)。第6～10周，給予安慰劑患者的臨床緩解率始終保持在12.1%。表明維多珠單抗對未使用TNF-α拮抗劑者的效果明顯優(yōu)于使用過TNF-α拮抗劑者[13]。Dulai等[14]對使用維多珠單抗治療的中、重度CD患者進行研究，數(shù)據(jù)收集時間為2014年5月—2015年12月，評估嚴重感染和嚴重不良反應發(fā)生情況。納入的212例CD患者中，男性85例，平均年齡34歲；90%的患者使用過TNF-α拮抗劑；平均隨訪時間39周。結果表明：(1)大部分的患者實現(xiàn)了臨床緩解，且緩解率隨時間的延長呈升高趨勢，治療6個月時臨床緩解的患者數(shù)最多。(2)維多珠單抗的治療效果與起始時的疾病嚴重程度呈負相關。(3)曾使用過TNF-α拮抗劑者、有吸煙史者、伴肛周活躍期疾病以及CD處于重度活動期的患者，達到臨床緩解的概率較低。(4)對160例患者進行隨訪，出現(xiàn)5例次(占0.35%)輸液反應、21例次(占13.13%)嚴重感染、17例次(占10.63%)嚴重不良反應、10例次(占6.25%)因為不良反應而需要中止治療。表明維多珠單抗治療中、重度CD較為安全、有效[15]。

4 不良反應

4.1 圍術期使用維多珠單抗的感染情況

Lightner等[16]研究了與接受TNF-α拮抗劑治療或無生物治療的患者比較，給予維多珠單抗治療的IBD患者在腹部手術后12周內(nèi)感染并發(fā)癥的發(fā)生概率。該研究納入患者94例，患者均在腹部手術后12周內(nèi)接受了維多珠單抗治療，50例發(fā)生了術后并發(fā)癥(占53.19%)，其中35例為手術部位感染(占37.23%)；與其他兩組比較，維多珠單抗組的術后感染率更高，與其他兩組[(33.00%)TNF-α拮抗劑組和(28.00%)非生物制劑組]比較，維多珠單抗組患者的術后感染率(占53.19%)顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)維多珠單抗組患者的手術部位感染率為37.00%，明顯高于其他兩組的10.00%和13.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，由上可見，手術部位感染率偏高。因此，在圍術期使用維多珠單抗時，應更加關注如何避免術后感染[17]。

4.2 輸液反應

在給予維多珠單抗治療時及靜脈滴注后數(shù)小時內(nèi)均可能發(fā)生超敏反應，如心率和血壓升高，出現(xiàn)皮疹、痙攣、蕁麻疹、支氣管痙攣和呼吸困難等。因此，醫(yī)療機構靜脈滴注維多珠單抗時，必須配備應對措施，且需嚴密觀察患者病情[18]；如果患者曾有輸液反應史，則應考慮在用藥前給予抗組胺藥或皮質(zhì)類固醇類藥物；如果靜脈滴注維多珠單抗時發(fā)生嚴重的超敏反應，應立即停藥并給予抗過敏藥(如腎上腺素、抗組胺藥、皮質(zhì)類固醇)。

4.3 免疫原性

維多珠單抗的早期制劑衍生自小鼠骨髓瘤細胞系，并在高達44%的患者中引起人抗人抗體[19]。為了降低免疫原性，研發(fā)出了衍生于中國倉鼠卵巢細胞系統(tǒng)的維多珠單抗新制劑。在GEMINIⅠ、Ⅱ和Ⅲ研究中，1%～4.1%患者的抗維多珠單抗抗體陽性，且在整個研究過程中，0.4%～1%的患者呈持續(xù)陽性。表明維多珠單抗新制劑的免疫原性明顯低于維多珠單抗早期制劑。

4.4 其他

關于維多珠單抗治療其他疾病的數(shù)據(jù)均來自于Micromedex數(shù)據(jù)庫，具體如下。

4.4.1 皮膚瘙癢、皮疹：相關研究結果顯示，維多珠單抗致皮膚瘙癢、皮疹的發(fā)生率約為3%，而安慰劑的發(fā)生率為1%。

4.4.2 胃腸道反應：主要為惡心。研究結果顯示，維多珠單抗致胃腸道反應的發(fā)生率約為9%，而安慰劑的發(fā)生率為8%。

4.4.3 對肝臟的影響：(1)氨基轉移酶異常。維多珠單抗導致氨基轉移酶升高的發(fā)生率<2%，如果出現(xiàn)黃疸或者其他顯著的肝損傷應停止用藥。(2)肝炎。4例患者在使用維多珠單抗2～5次后發(fā)展成肝炎，在停藥后肝炎病情緩解。

4.4.4 對骨骼肌肉的影響：包括關節(jié)痛(發(fā)生率約為12%)、背痛(發(fā)生率約為4%)以及肢體疼痛(發(fā)生率約為3%)。

4.4.5 對神經(jīng)的影響：主要癥狀是頭痛，發(fā)生率約為12%。

4.4.6 對呼吸系統(tǒng)的影響：包括支氣管炎(發(fā)生率約為4%)、咳嗽(發(fā)生率約為5%)、鼻咽炎(發(fā)生率約為13%)、喉嚨疼痛(發(fā)生率約為3%)、鼻竇炎(發(fā)生率約為3%)。

5 特殊人群

5.1 兒童

目前，兒童超說明書應用維多珠單抗的報道逐漸增多。Singh 等[20]在3個三級IBD中心進行了一項針對兒童(年齡≤18歲)IBD的研究，共納入52例患者，研究其在2014年6月—2015年8月期間使用維多珠單抗進行治療的情況。其中30例為CD患者，22例為UC患者，中位年齡為14.9歲(7～17歲)。治療第14周后，UC和CD患者的緩解率分別為76%和42%，80%未使用過TNF-α拮抗劑患者在第14周達到緩解。在第22周，未使用過TNF-α拮抗劑的患者的緩解率明顯高于使用過TNF-α拮抗劑者，且未見患者發(fā)生輸液反應以及其他嚴重不良反應或感染[20]。表明維多珠單抗治療兒童IBD安全、有效，且UC患兒的緩解時間比CD患兒更短，緩解率更高；未使用過TNF-α拮抗劑患兒的緩解率比曾使用過TNF-α拮抗劑患兒更高。

5.2 老年人

統(tǒng)計結果顯示，在美國，約120萬人被診斷為IBD，其中10%～15%的患者年齡>60歲。隨著人口老齡化和老年人IBD患病率的上升，如何治療老年患者得到越來越多的關注。由于大部分臨床研究的受試者平均年齡為35～40歲，故目前的治療指南并不完全適用于老年IBD患者；由于缺乏年齡>55歲的IBD患者使用維多珠單抗治療的安全數(shù)據(jù)，使維多珠單抗用于老年患者受到限制。2015年，一項利用GEMINI I和II數(shù)據(jù)進行的研究對不同年齡組中(包括年齡>55歲的患者)使用維多珠單抗治療的UC和CD患者的有效性和不良反應進行了分析。結果顯示，各年齡組UC和CD患者中，維多珠單抗的安全性和有效性相似，不良反應少，未見嚴重的輸液反應。因此，維多珠單抗被推薦為老年人中、重度UC的一線治療用藥[21]。但有感染、惡性腫瘤、脫髓鞘疾病或充血性心力衰竭等風險的老年患者，還是優(yōu)先選擇TNF-α拮抗劑。

由于缺乏關于疾病進程和針對老年人群管理的證據(jù)文獻，如何管理老年IBD患者病情已成為亟待解決的問題。針對老年患者的治療計劃應解決患者不同的病理生理、臨床表現(xiàn)和人群特征等問題。使用維多珠單抗時，藥物代謝的變化、增加的感染及惡性腫瘤發(fā)生風險、藥物間的相互作用以及合并癥等問題均需引起重視，需仔細考慮治療的優(yōu)缺點，給予個體化治療，如給予必要的手術和健康維護(戒煙、結腸癌監(jiān)測和疫苗接種等)對老年IBD患者至關重要，但老年IBD患者的病理生理學和特異性的治療方法仍需要進一步研究。

5.3 妊娠期婦女

到目前為止，尚無記載妊娠期婦女使用維多珠單抗的公開文獻[22]。其在妊娠期和哺乳期的安全性未知，被標記為B類。2015年，歐洲克羅恩病和結腸炎組織會議上報道了第1份有關維多珠單抗臨床發(fā)展計劃的描述性數(shù)據(jù)，從使用安慰劑或維多珠單抗的6個臨床研究中觀察到47例妊娠患者。在24例使用過維多珠單抗的妖娠患者中，11例胎兒成活，1例早產(chǎn)；在16例妊娠期婦女的配偶使用維多珠單抗治療的研究中，9例胎兒成活，2例自發(fā)性流產(chǎn)，2例選擇性終止妖娠以及3例未記錄結果。由于以上患者疾病的類型、嚴重性、治療頻率和劑量等均不相同，故上述報告并不能得出妊娠期婦女應用維多珠單抗安全的結論。但對家兔和猴子進行的研究結果顯示，在以上動物使用劑量為人類劑量20倍的情況下，未致胎兒損傷。另有研究結果顯示，妊娠期猴子給予維多珠單抗治療后，未見圍產(chǎn)期不良事件，且對6個月以下的幼猴無致畸性[23]。因此，妊娠期應用維多珠單抗可能不會增加風險，但仍需相關研究加以證實。

6 聯(lián)合用藥

6.1 疫苗

在開始給予維多珠單抗治療前，患者應考慮進行結核病篩查、繪制肝酶測試基線，并提供所有常規(guī)疫苗接種的最新信息[24]。如果患者在接受維多珠單抗治療的同時需要接種疫苗，則可以給予滅活疫苗(雖然也許不會發(fā)生更低的血清轉化率)，而活性疫苗僅能在考慮了風險效益之后給予。迄今為止，尚無接受維多珠單抗治療的患者中發(fā)生活疫苗感染二次傳播的報道。

6.2 那他珠單抗

那他珠單抗是FDA批準的第1個整合素拮抗劑，靶向α4β1和α4β7整合素。其最初在美國被批準的適應證為多發(fā)性硬化，后來擴展到中、重度CD。雖然其對CD有效，但由于可引起進行性多發(fā)性腦白質(zhì)病，導致患者死亡，故其的使用受到的了限制。因此，在治療中應避免聯(lián)合應用維多珠單與那他珠單抗，以降低風險。

7 展望

在美國維多珠單抗(300 mg/瓶)的平均售價為5 782.80美元。根據(jù)推薦給藥劑量，在第0、2、6周以及之后每8周給予1次300 mg，因此，第1年的費用約為52 000美元，隨后每年的費用約為34 700美元[25]。由上可見，此價格對于大多數(shù)人來說并不便宜。如果維多珠單抗能夠提供門診輸液服務的話，則更有可能擴大醫(yī)保報銷范圍。目前在美國，無論患者是否有醫(yī)療保險，藥品制造商都為使用該藥的患者提供了一定的經(jīng)濟資助。迄今為止，尚無進行維多珠單抗與批準用于UC和CD的其他療法的成本-效益分析的對比研究。但作為不良反應小且緩解率高的藥物，維多珠單抗在臨床應用前景較好。

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1672-2124(2017)06-0861-04

2017-03-08)

*藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：ryz87012@163.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：kxd023@outlook.com