張玉英，蘇勤勇，程國良

竇房結(jié)If電流特異性抑制劑鹽酸伊伐布雷定的研究進(jìn)展

張玉英1，蘇勤勇2，程國良2

流行病學(xué)研究顯示，高靜息狀態(tài)心率是心血管病死亡和全因死亡率的危險(xiǎn)和預(yù)測因子[1,2]。哥本哈根大學(xué)的研究表明：在尚未出現(xiàn)明顯心臟病癥狀的中年人當(dāng)中，心率的升高與死亡率增加、心血管疾病危險(xiǎn)因素密切正相關(guān)[3]。心率達(dá)標(biāo)可以作為冠心病優(yōu)化藥物治療的新目標(biāo)，有效控制心率有助于最大程度減少心肌缺血的發(fā)生，抑制過度激活的交感神經(jīng)[4-6]。BEAUTIFUL試驗(yàn)也表明，對于慢性穩(wěn)定型冠心病合并左室收縮功能障礙的患者，心率高于70 次/min者較低于70 次/min者有著更差的臨床結(jié)局[7]。降低心率不僅可以控制心絞痛臨床癥狀，而且可以改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心衰患者的預(yù)后。

β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑是控制心率的常用藥物，但由于其不良反應(yīng)和禁忌癥導(dǎo)致在臨床應(yīng)用中受到一定限制。鹽酸伊伐布雷定由施維雅公司（Servier）研發(fā)，于2005年在歐洲上市，獲批了心絞痛和慢性心衰適應(yīng)癥，2015年在美國獲批慢性心衰適應(yīng)癥，擁有INITIATIVE，ASSOCIATE，BEAUTIFUL和SHIFT等多項(xiàng)大型循證證據(jù)支持，獲得全球新藥研發(fā)蓋倫獎(jiǎng)，擁有全球600萬患者治療數(shù)據(jù)與經(jīng)驗(yàn)。它通過抑制If電流控制竇房結(jié)舒張去極化，實(shí)現(xiàn)了心率的調(diào)節(jié)作用[8]。相對于β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑，伊伐布雷定減慢的是竇性心率，無直接的負(fù)性肌力作用，因此能夠提供更多的優(yōu)勢，為β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑不耐受的患者帶來了新希望。

1 伊伐布雷定的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、相互作用

1.1 作用機(jī)制[9]If電流是心臟動(dòng)作電位4期內(nèi)向電流，內(nèi)流離子主要是鈉離子，也有鉀離子參與，是竇房結(jié)的主要起搏電流，決定著舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，控制著連續(xù)動(dòng)作電位之間的間隔，決定竇性心律的頻率。伊伐布雷定以劑量依賴的方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而減慢心率。在兔竇房結(jié)細(xì)胞中，伊伐布雷定對If的抑制具有很高的選擇性，其抑制作用的半抑制濃度（IC50）為1.5～3.0 μM，對于Ik，ICaL和ICaT沒有抑制作用。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)[10]吸收：空腹?fàn)顟B(tài)下，口服給藥約1 h后伊伐布雷定能達(dá)到血藥峰濃度。伊伐布雷定的絕對生物利用度大約為40%。

分布：血漿蛋白結(jié)合率約為70%，穩(wěn)態(tài)時(shí)表觀分布容積接近100 L。

代謝：在0.5～24 mg范圍內(nèi)，伊伐布雷定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)呈線性。在肝臟和消化道內(nèi)，伊伐布雷定主要通過細(xì)胞色素P450 3A4發(fā)生氧化作用，主要的代謝產(chǎn)物為N-去甲基代謝物（S-18982），與伊伐布雷定發(fā)揮同樣的藥理作用（濃度約為母體化合物的40%）。S-18982代謝同樣經(jīng)CYP 3A4代謝。伊伐布雷定在血漿中的消除半衰期為2 h，有效半衰期約6 h。在對伊伐布雷定進(jìn)行血藥濃度檢測時(shí)，也需對N-去甲基代謝物進(jìn)行血藥濃度檢測。

排泄：伊伐布雷定的總清除率為24 L/h，腎臟消除率為4.2 L/h，尿液中約4%的口服伊伐布雷定。代謝物的排泄通過糞便和尿液排泄。

食物的影響：食物會(huì)增多伊伐布雷定和其代謝物S18982的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC），伊伐布雷定和S-18982的達(dá)峰時(shí)間（Cmax）分別增加為1.45倍和1.14倍。伊伐布雷定最大峰濃度相比禁食推遲了15～45 min，S18982的達(dá)峰時(shí)間推遲了45 min～2 h。伊伐布雷定在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中都是隨餐服用，包括臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變。

1.3 藥物相互作用[11]伊伐布雷定通常不能與延長QT間期的藥物合用。伊伐布雷定可被細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4代謝，故不能與此酶抑制劑合用，包括抗真菌藥（如酮康唑和伊曲康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥（如克拉霉素）、HIV-蛋白酶抑制劑（如奈非那韋、利托那韋和奈法咗酮）。也不建議使用中效CYP3A4抑制劑地爾硫卓和維拉帕米，因其與伊伐布雷定過多接觸后可造成額外的心率減慢。伊伐布雷定與其它中效抑制劑（如氟康唑）合用時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎，首次給藥減量，2.5 mg，2/d，同時(shí)監(jiān)測心律，限制葡萄柚汁的攝入。

使用CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平和苯妥英鈉）時(shí)，伊伐布雷定的量應(yīng)增加。圣約翰草可使伊伐布雷定濃度降低一半，故應(yīng)限制其使用。

2 伊伐布雷定的藥理、毒理

2.1 藥理 伊伐布雷定和18種細(xì)胞表面受體的結(jié)合試驗(yàn)表明，其和腎上腺素受體、五羥色胺受體、中樞苯二氮卓受體、多巴胺受體、腺苷酸受體、組胺、GABA受體、μ阿片受體、毒蕈堿膽堿能受體及鈣通道的二氫結(jié)合位點(diǎn)都沒有親和力。

在離體的開放膜系統(tǒng)中，觀察到伊伐布雷定和L型Ca2+通道的苯烷胺結(jié)合位點(diǎn)以及電壓依賴的Na+通道的親和力較低，但是在更明確的電生理研究中沒有得到證實(shí)（微電極/膜片鉗）[10]。

伊伐布雷定能輕微延長（＜10%，在最高濃度10 μM時(shí)）豚鼠乳突狀肌的動(dòng)作電位時(shí)程。3和10 μM的伊伐布雷定（相當(dāng)于患者每次服用7.5 mg，每日兩次劑量所達(dá)到血藥濃度的150倍）輕微增加（14%～46%）兔浦肯野纖維動(dòng)作電位，而濃度為10 μM時(shí)，犬浦肯野纖維的動(dòng)作電位也未受到影響。HERG通道測試結(jié)果表明，當(dāng)伊伐布雷定IC50為4.85 μM和15.8 μM時(shí)（約相當(dāng)于患者每次服用7.5 mg，每日兩次劑量所達(dá)到血藥濃度的70倍和900倍），伊伐布雷定阻斷快速激活整流鉀電流（IKr）呈濃度相關(guān)，如果考慮到未結(jié)合的血漿蛋白部分（30%），這個(gè)比率大約相當(dāng)于244倍。伊伐布雷定對緩慢激活整流鉀電流（IKs）沒有影響。

Beagle犬連續(xù)5 d多次口服伊伐布雷定，其劑量為每次0.5～1.5 mg/kg，2/d，心電圖分析發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定對QTc或者QT/PR沒有明顯的影響。

2.2 毒理[12]

2.2.1 安全藥理學(xué)研究 伊伐布雷定對呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)無明顯的影響，長期應(yīng)用時(shí)可引起心率過緩。

2.2.2 急性毒性研究（表1）。

表1 急性毒性結(jié)果

2.2.3 長期毒性研究 在大鼠中進(jìn)行了6個(gè)口服給藥研究[劑量：（2.8～223.0）mg/（kg·d），3個(gè)4周的研究，1個(gè)13周的研究，1個(gè)26周的研究和1個(gè)1年的研究]和1個(gè)靜脈給藥研究[劑量：（2.3～3.7）mg/（kg·d），時(shí)間為4個(gè)周]。在狗中進(jìn)行了4項(xiàng)口服給藥研究[劑量：（2.0～42.0）mg/（kg·d），包括一個(gè)為期4周的研究，一個(gè)13周的研究，一個(gè)26周的研究和一個(gè)1年的研究]和兩項(xiàng)靜脈給藥研究[劑量從（1.9～70.0）mg/（kg·d），時(shí)間均為4周]。在為期4、13、26周的研究中，其最大無作用劑量NOEL/NOAEL為（6.0～7.0）mg/（kg·d）。藥物暴露量大約為人最大用藥劑量（2/d，每次7.5 mg）的2倍（雄性）或者9倍（雌性）。而在為期1年的大鼠研究中，不能確定最大無作用劑量，因?yàn)樵谧畹蛣┝?.0 mg/（kg·d）時(shí)出現(xiàn)肉眼可觀察到的效應(yīng)，這大約相當(dāng)于最大治療劑量的4倍（雄性）或10倍（雌性）。

在對犬的試驗(yàn)中，伊伐布雷定平均血漿Cmax達(dá)到人血漿Cmax（2/d，每次7.5 mg）的20倍以上時(shí)[3.0 mg/（kg·d），為期13周的研究]，與治療相關(guān)的心電圖（ECG）變化有竇性心動(dòng)過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)停止、一度和二度房室傳導(dǎo)阻滯；當(dāng)平均血漿Cmax達(dá)到至少人最大劑量（2/d，每次7.5 mg）的80倍時(shí)，出現(xiàn)室性逸搏復(fù)合征和心房早搏或心室早搏。在恢復(fù)期沒有發(fā)現(xiàn)有與治療相關(guān)的ECG改變。在Cmax水平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)對QTc產(chǎn)生影響。

在犬中進(jìn)行的為期12個(gè)月的重復(fù)給藥[2.0、7.0或24.0 mg/（kg·d）]研究中，進(jìn)行了視網(wǎng)膜電圖（ERG）的檢測。在6和12個(gè)月時(shí)，錐狀體系統(tǒng)發(fā)生ERG改變，其暴露量和人的相似，在停止用藥后一星期和接下來的時(shí)期內(nèi)（11周）這些改變可逆性的恢復(fù)。對于桿狀體系統(tǒng)，僅在起初的幾分鐘內(nèi)發(fā)現(xiàn)暗適應(yīng)受到影響。隨著繼續(xù)用藥，ERG的改變沒有趨向于更壞，并且在停藥后一星期內(nèi)可逆性的恢復(fù)。對犬為期一年的試驗(yàn)中，其暴露量大約是人用藥劑量（2/d，每次5.0 mg或每次7.5 mg）的50～70倍，結(jié)果用檢眼鏡檢查沒有發(fā)現(xiàn)改變，用光鏡或透射電子顯微鏡觀察也沒有病理學(xué)改變。并且在利用其它種屬動(dòng)物進(jìn)行的其它研究中，未發(fā)現(xiàn)其它光鏡下的改變，也無組織學(xué)。

在大鼠和犬中進(jìn)行的研究中，藥物表現(xiàn)出許多微小的效應(yīng)，在治療劑量下這些作用與人類沒有關(guān)聯(lián)。胸腺萎縮和/或淋巴細(xì)胞減少偶有報(bào)道。這些改變發(fā)生頻率較低、也不連續(xù)（在12個(gè)大鼠的研究中有1個(gè)出現(xiàn)，在9個(gè)犬的研究中有1個(gè)出現(xiàn)），并且出現(xiàn)在高劑量組，更長期的試驗(yàn)沒有對這些變化進(jìn)一步確證，和功能性的免疫毒性沒有聯(lián)系。

2.2.4 致突變 對按照ICH指導(dǎo)原則進(jìn)行的一系列體內(nèi)和體外基因毒性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析，沒有證據(jù)表明伊伐布雷定有致突變的能力，也沒有相關(guān)的染色體斷裂作用。

2.2.5 生殖毒性研究 伊伐布雷定對雄性和雌性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子具有胚胎毒性和致畸毒性。伊伐布雷定對大鼠的胚胎毒性影響包括子宮內(nèi)死亡和出生后死亡數(shù)量的相對增加，在暴露劑量水平（接近患者的治療劑量）時(shí)對大鼠心臟具有致畸作用。在三個(gè)分開的試驗(yàn)中，三只分別來自三窩的兔子胎兒，兩只出現(xiàn)先天性缺趾副作用，這些胎兒的母親給予了相當(dāng)于人類系統(tǒng)暴露量（AUC）21倍劑量的伊伐布雷定。子宮內(nèi)死亡率和新生胎兒死亡率與潛在致命的心臟畸形有關(guān)，一些出生之后就死亡的幼仔存在心臟間隔缺陷也說明了這一點(diǎn)。鑒于數(shù)據(jù)有限，同時(shí)考慮到伊伐布雷定有轉(zhuǎn)移到胎盤和通過乳汁排泄的潛在可能，妊娠期和哺乳期禁用伊伐布雷定。

2.2.6 致癌性研究 在小鼠和大鼠中進(jìn)行超過104周的致癌試驗(yàn)，沒有證據(jù)表明伊伐布雷定與癌癥發(fā)生率具有相關(guān)性。

3 伊伐布雷定的臨床研究

3.1 INITIATIVE研究[13]該研究的主要目的是比較伊伐布雷定和阿替洛爾的抗心絞痛和抗心肌缺血作用。該研究為雙盲、隨機(jī)、對照試驗(yàn)，939例穩(wěn)定型心絞痛（至少三個(gè)月）或有冠狀動(dòng)脈病史的患者，被隨機(jī)分為接伊伐布雷定組（5.0 mg，2/d）和阿替洛爾組（50.0 mg，1/d），連續(xù)4周。一個(gè)月后，伊伐布雷定組劑量調(diào)至7.5 mg 或10.0 mg（2/ d），阿替洛爾組劑量調(diào)制100.0 mg（1/d）。基線、4 w和16 w時(shí)，患者進(jìn)行踏板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。16 w時(shí)，伊伐布雷定和阿替洛爾均可顯著增加運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間（伊伐布雷定7.5 mg：129.0 s vs. 86.8 s；伊伐布雷定10.0 mg：118.8 s vs. 91.7 s；阿替洛爾100.0 mg：133.4 s vs 78.8 s）。研究表明伊伐布雷定與阿替洛爾對于改善心絞痛患者癥狀及心肌缺血同樣有效。

3.2 BEAUTIFUL研究[7]該項(xiàng)研究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，自2004～2006年一共納入33個(gè)國家的12 473例患者。這些患者均為冠心病且左室射血分?jǐn)?shù)＜40%。在標(biāo)準(zhǔn)的心血管治療藥物的基礎(chǔ)上，5479例患者接受伊伐布雷定5.0 mg，調(diào)整劑量為7.5 mg，2/d，而對照組的5438例患者則接受安慰劑治療。研究主要終點(diǎn)指標(biāo)包括心血管死亡、因急性心肌梗死而入院以及新發(fā)心力衰竭或心力衰竭加重。在基線條件下，患者平均心率為（71.6±9.9）次/min，平均隨訪期為19（16～24）月。12個(gè)月時(shí)，相對于對照組，伊伐布雷定可降低心率6 次/min。大部分患者（87%）除了研究藥物之外還采用了β-受體阻滯劑。與對照組相比，伊伐布雷定對一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡、因急性心肌梗塞和心力衰竭住院）和不良反應(yīng)均沒有差異。但是，在亞組分析（基線心率超過70 次/min的患者）中，雖然伊伐布雷定不影響一級(jí)終點(diǎn)指標(biāo)的發(fā)生率，但是可以顯著的減少次要指標(biāo)：因致命和非致命性心梗而住院的風(fēng)險(xiǎn)機(jī)率顯著降低36%（P=0.001），冠狀血管再生的風(fēng)險(xiǎn)降低了30%（P=0.016）。伊伐布雷定降低心率但不能改善冠心病和左室收縮功能患者的主要心血管終點(diǎn)，但可減少心率＞70 次/min的冠心病患者的心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率。

3.3 ASSOCIATE研究[14]ASSOCIATE研究為評(píng)價(jià)伊伐布雷定對穩(wěn)定性心絞痛患者的抗心絞痛和抗缺血作用的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的多中心臨床試驗(yàn)，共有889例之前服用過阿替洛爾的心絞痛患者入組，隨機(jī)分為伊伐布雷定組和安慰劑組，伊伐布雷定組5.0 mg、2/d，口服2個(gè)月，之后增加到7.5 mg、2/d，繼續(xù)服用2個(gè)月，在2～4個(gè)月時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。研究表明，在阿替洛爾（每日50.0 mg口服劑量）的基礎(chǔ)上，伊伐布雷定在藥物濃度低谷期時(shí)，對患者的所有運(yùn)動(dòng)耐量參數(shù)都有額外益處。這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果具有特殊意義，因?yàn)闉榱顺浞挚刂苹颊叩男慕g痛發(fā)作，盡管聯(lián)合療法已被廣泛用，但臨床試驗(yàn)并未獲得一致的結(jié)果。

3.4 RIVIERA研究[15]RIVIERA研究為評(píng)價(jià)伊伐布雷定對急性冠脈綜合征患者高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的影響，研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，入組1270例住院的非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者（ACS）。研究表明，ACS患者入院后立即給予伊伐布雷定治療，能夠顯著降低血清hs-CRP水平并改善ACS患者心血管方面的預(yù)后。

3.5 SHIFT研究[16]SHIFT研究（伊伐布雷定治療收縮功能不全型心力衰竭）主要目的是評(píng)價(jià)伊伐布雷定能否改善心衰患者的預(yù)后。該項(xiàng)研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的多中心研究，6505例收縮性心衰患者（左室射血分?jǐn)?shù)≤35%，心率≥70 次/min，服用β受體阻滯劑如果耐受）隨機(jī)分為伊伐布雷定組（3241例）和安慰劑組（3264例），平均隨訪時(shí)間為22.9個(gè)月。主要復(fù)合終點(diǎn)包括心血管死亡和心衰惡化住院。研究表明伊伐布雷定在試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)心血管死亡和心力衰竭住院率上取得了下降18%和26%的結(jié)果，與對照組相比有顯著性差異。試驗(yàn)表明在β受體阻滯劑治療的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，可進(jìn)一步改善心衰患者的臨床預(yù)后，并且證實(shí)在心血管疾病中心率的重要性。

3.6 SIGNIFY研究[17]SIGNIFY（評(píng)價(jià)If抑制劑伊伐布雷定對冠心病患者發(fā)病率和死亡率益處的研究）是一項(xiàng)納入＞19 000例穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者的研究，在試驗(yàn)第3個(gè)月評(píng)估，與安慰劑相比伊伐布雷定可使患者心率平均下降10次/分鐘。在28個(gè)月時(shí)，伊伐布雷定組和安慰劑組主要終點(diǎn)（心血管死亡或非致死性心肌梗死）發(fā)生率分別為6.8%和6.4%（P=0.20）；兩組主要終點(diǎn)組分無顯著差異。在對12 049例CCS分級(jí)≥2級(jí)患者的亞組分析中，伊伐布雷定和安慰劑組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為7.6%和6.5%（HR 1.18，95%CI：1.03～1.35，交互P=0.02）。在對7053例CCS分級(jí)為1級(jí)或無癥狀患者的分析中，伊伐布雷定和安慰劑組無顯著差異。心率、心肌梗死史、血運(yùn)重建病史、應(yīng)用β阻滯劑與預(yù)后之間也無顯著相互作用。主要結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，進(jìn)一步降低心率至55～60 次/min，未進(jìn)一步改善左心功能正常的穩(wěn)定性冠心病患者預(yù)后。與安慰劑相比，在無臨床心衰癥狀的穩(wěn)定性冠心病患者中，伊伐布雷定不能降低主要終點(diǎn)事件（心血管死亡和非致死性心肌梗死）風(fēng)險(xiǎn)[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）1.08，P=0.20]，且心動(dòng)過緩發(fā)生率升高；在有心絞痛的亞組[加拿大心血管病學(xué)會(huì)（CCS）分級(jí)≥Ⅱ]上述風(fēng)險(xiǎn)升高（HR=1.18，P=0.018），癥狀有所改善。

3.7 MODIfY研究[18]MODIfY研究（伊伐布雷定減慢多器官功能障患者的心率）是一項(xiàng)單中心、開放、隨機(jī)、雙臂的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)研究主要目的是觀察伊伐布雷定能否能夠減慢多器官功能障礙（MODS）患者的快速心率。隨機(jī)選擇70例診斷為MODS并且心率增快（竇性心律，HR≥90 次/min）、有β-受體阻滯劑禁忌證的患者。主要研究終點(diǎn)為在4 d內(nèi)至少降低10 次/min的患者的比例。隨訪6個(gè)月。該研究開始于2010年5月，但到現(xiàn)在為止研究結(jié)果還未公布。這也是伊伐布雷定第一次作為單純降低心率的藥物用于MODS患者。

4 小結(jié)

伊伐布雷定對動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病、心力衰竭患者的臨床癥狀以及預(yù)后有明確的改善作用，對快速型心律失常也有明確的療效。該藥安全性相對較高，長期應(yīng)用不增加全因死亡率。相對于β受體阻滯劑和非二氫吡啶鈣離子拮抗劑，伊伐布雷定選擇性作用于竇房結(jié)，不影響房室傳導(dǎo)、無負(fù)性肌力作用，也無潛在誘發(fā)哮喘的副作用，尤其適用于對β受體阻滯劑及非二氫吡啶鈣離子拮抗劑禁忌癥或不能耐受的哮喘或左室功能不全的患者。大量證據(jù)顯示，心率增高是心力衰竭、冠心病以及高血壓患者的重要風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志[19]。盡管之前很多的大型臨床試驗(yàn)（BEAUTIFUL、SHIFT等）已經(jīng)證實(shí)伊伐布雷定減慢心率以及改善心衰患者的預(yù)后，但是SIGNIFY研究又給我們帶來新的困擾，希望伊伐布雷定能夠進(jìn)行更多的臨床研究，能夠更好的了解該藥物的作用，為伊伐布雷定更好的用于臨床提供更多的證據(jù)。

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本文編輯：李丹花，田國祥

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