文/本刊記者 郭瀟雅

用藍(lán)牙連接生命

文/本刊記者 郭瀟雅

用手機(jī)藍(lán)牙調(diào)控開(kāi)關(guān)，讓神經(jīng)元像燈泡一樣易被控制，醫(yī)學(xué)科技再次挑戰(zhàn)了人們的想象極限。

惡性室性心律失常是心臟性猝死的主要原因，且無(wú)有效治愈方法，我國(guó)每年心臟性猝死人數(shù)超過(guò)54萬(wàn)。

惡性心律失?；颊?，往往會(huì)因心臟交感神經(jīng)過(guò)于“活躍”而發(fā)生猝死。若制造出一種無(wú)線(xiàn)光遺傳學(xué)刺激儀，通過(guò)體外無(wú)線(xiàn)供能，控制刺激儀的打開(kāi)或關(guān)閉，從而調(diào)節(jié)心臟交感神經(jīng)活性，那么當(dāng)患者感覺(jué)心臟不適、死亡臨近時(shí)，可迅速自行使用智能手機(jī)等體外設(shè)備，連接藍(lán)牙，打開(kāi)刺激儀開(kāi)關(guān)，抑制過(guò)度活躍的心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，提前阻斷惡性心律失常的發(fā)生，從而挽救生命。日前，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科的一項(xiàng)最新研究成果，為這一設(shè)想提供了科學(xué)依據(jù)。

3月18日，在第66屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上，該院研究團(tuán)隊(duì)代表余鋰鐳副教授匯報(bào)的《心臟交感神經(jīng)活性的光遺傳學(xué)調(diào)控技術(shù)防治室性心律失常》，位居中國(guó)區(qū)原創(chuàng)研究評(píng)分之首，引起與會(huì)122個(gè)國(guó)家的心血管領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家的關(guān)注。

科研創(chuàng)新攻堅(jiān)克難

光遺傳學(xué)技術(shù)是以基因工程為手段，以病毒為載體工具，將光敏蛋白基因?qū)胩囟?xì)胞中，如神經(jīng)細(xì)胞，使之融合光敏感蛋白。光敏感蛋白在相應(yīng)波長(zhǎng)的光照刺激下，會(huì)分別對(duì)陽(yáng)離子或者陰離子的通過(guò)產(chǎn)生選擇性，從而造成靶細(xì)胞膜內(nèi)外的膜電位發(fā)生變化，最終達(dá)到調(diào)控神經(jīng)活性的目的。

據(jù)了解，目前光遺傳學(xué)技術(shù)在一些發(fā)達(dá)國(guó)家已有臨床應(yīng)用，但并無(wú)將該技術(shù)應(yīng)用于調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)，治療心血管疾病的案例。2015年下半年，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科在國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81530011）的資助下，開(kāi)始著手這項(xiàng)國(guó)際最前沿技術(shù)的開(kāi)發(fā)與創(chuàng)新。

研究團(tuán)隊(duì)由江洪教授帶領(lǐng)，共有成員21人，包括教授1人，副教授3人，中級(jí)職稱(chēng)3人，博士研究生8人，碩士研究生6人。為了盡快完成科研項(xiàng)目，江洪以其獨(dú)特的管理模式進(jìn)行團(tuán)隊(duì)管理。

一是團(tuán)隊(duì)內(nèi)部每周定期組織至少兩次的學(xué)術(shù)交流討論會(huì)，成員們將自己所讀的專(zhuān)著文獻(xiàn)在會(huì)上分享，相互交流心得體會(huì)，提高團(tuán)隊(duì)學(xué)習(xí)能力；二是培養(yǎng)團(tuán)隊(duì)責(zé)任共擔(dān)意識(shí)，一同承擔(dān)責(zé)任，一同承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)；三是構(gòu)建團(tuán)隊(duì)內(nèi)部信任機(jī)制，在工作時(shí)間、科研方式、解決問(wèn)題策略、創(chuàng)新渠道和手段等方面，給予充分的選擇權(quán)和自由度，讓每位成員足以發(fā)揮各自特長(zhǎng)；四是強(qiáng)化溝通，集體攻關(guān)，遇到問(wèn)題時(shí)集思廣益、群策群力、博采眾長(zhǎng)，共同商量可行性方案；五是注重人才培養(yǎng)，鼓勵(lì)成員們出國(guó)深造，通過(guò)科研培養(yǎng)人才，通過(guò)人才培養(yǎng)攻克科研。兩年中，團(tuán)隊(duì)成員已先后在哈佛大學(xué)、梅奧醫(yī)學(xué)中心、加州大學(xué)洛杉磯分校、印第安納大學(xué)等海外名校完成了學(xué)習(xí)交流。

得益于江洪有效的團(tuán)隊(duì)管理，該研究項(xiàng)目進(jìn)展很快。研究人員發(fā)現(xiàn)，以病毒為載體，將光敏感蛋白基因輸送入心臟交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞中，當(dāng)受到特殊的黃綠光照刺激時(shí)，心臟交感神經(jīng)的細(xì)胞膜興奮性會(huì)顯著降低。然而，感染細(xì)胞的病毒種類(lèi)繁多，到底該選哪種病毒來(lái)感染靶細(xì)胞，使細(xì)胞能安全、穩(wěn)定地表達(dá)光敏感蛋白呢？

對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)查閱了大量文獻(xiàn)，進(jìn)行了多次討論交流，并且結(jié)合本研究中動(dòng)物模型的實(shí)際情況，最終選定以腺相關(guān)病毒（AVV）為載體。該病毒是目前唯一一個(gè)被美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）評(píng)為最安全級(jí)別（RG1）的病毒受體，目前還未發(fā)現(xiàn)野生型的AVV致病。此外，其本身的免疫抗原性基本不會(huì)引起免疫排斥，因而，相對(duì)于其他病毒來(lái)說(shuō)，AVV的優(yōu)勢(shì)十分明顯。為了進(jìn)一步保證生物安全性，研究團(tuán)隊(duì)重組了AVV病毒，去除了野生型AVV的大部分基因，使其進(jìn)入細(xì)胞后，如果不插入基因組，便完全沒(méi)有了致癌性。

江洪對(duì)記者說(shuō)道，與傳統(tǒng)干預(yù)神經(jīng)活性的方法相比，光遺傳學(xué)技術(shù)可以通過(guò)光學(xué)方法，無(wú)損傷地精準(zhǔn)控制特異神經(jīng)元的活動(dòng)。它具有三個(gè)顯著特點(diǎn)：一是時(shí)空精確性，可實(shí)現(xiàn)毫秒級(jí)別的精準(zhǔn)操控，對(duì)特定細(xì)胞群控制效果好；二是雙向可調(diào)性，使用不同光譜的波段，不僅可使細(xì)胞興奮，也可抑制細(xì)胞；三是高可控性，通過(guò)改變光刺激的強(qiáng)度、頻率、脈寬、持續(xù)時(shí)間等要素，可對(duì)靶細(xì)胞實(shí)現(xiàn)隨意性精準(zhǔn)調(diào)控。

研究人員在進(jìn)行光遺傳學(xué)技術(shù)實(shí)驗(yàn)。

科研成果匠心獨(dú)運(yùn)

目前，該研究項(xiàng)目尚處于臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)用光遺傳學(xué)技術(shù)精準(zhǔn)可控地抑制了LSG神經(jīng)活性，并且發(fā)現(xiàn)光遺傳技術(shù)抑制LSG神經(jīng)活性顯著減少了心梗后室性心律失常事件。

余鋰鐳副教授告訴記者，該研究是全球首次將光遺傳學(xué)技術(shù)應(yīng)用于調(diào)控心臟自主神經(jīng)活性，并驗(yàn)證了其對(duì)心梗后室性心律失常的有效防治作用，研究成果已經(jīng)形成論文，正在等待Journal of the American College of Cardiology (JACC)雜志的審核。

此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)明了一個(gè)基于光遺傳原理的小型植入式無(wú)線(xiàn)神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，對(duì)神經(jīng)尤其是心臟自主神經(jīng)進(jìn)行精確調(diào)控，進(jìn)而再平衡自主神經(jīng)功能。此系統(tǒng)包含病毒載體系統(tǒng)，不但可使目標(biāo)區(qū)域特異性表達(dá)光敏感蛋白，而且，包裝于生物相容性材料內(nèi)的植入式LED陣列，也可以接收無(wú)線(xiàn)能量和系統(tǒng)供能，進(jìn)而能夠發(fā)射出光敏感蛋白最適波長(zhǎng)的光照。此外，本系統(tǒng)還包括一個(gè)體外無(wú)線(xiàn)供能系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)置APP和控制器，控制器可調(diào)控刺激參數(shù)，APP可作為交互平臺(tái)使用，具有連接WIFI接收網(wǎng)絡(luò)的功能。據(jù)了解，團(tuán)隊(duì)研發(fā)的這套系統(tǒng)目前已申請(qǐng)專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào)：201710113614.4）。

江洪表示，從產(chǎn)品性能上來(lái)看，該專(zhuān)利小型化、輕量化、產(chǎn)熱少，可完全植入人體，屬體外無(wú)線(xiàn)調(diào)控系統(tǒng)，除可用于調(diào)控心臟自主神經(jīng)外，還可用于控制中樞神經(jīng)、頸部迷走神經(jīng)，用來(lái)治療抑郁癥等疾病，可以說(shuō)，光遺傳學(xué)所能應(yīng)用的領(lǐng)域均可使用該系統(tǒng)。

江洪認(rèn)為，目前由于該研究仍屬于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，要想將這一研究轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用上，仍須在光刺激設(shè)備的參數(shù)、手機(jī)藍(lán)牙智能調(diào)控等多方面進(jìn)行探索和完善。

對(duì)于研究成果的轉(zhuǎn)化，首先應(yīng)該確保產(chǎn)品的安全性。例如，因?yàn)槭謾C(jī)中毒、兒童玩耍、信號(hào)干擾等可能導(dǎo)致手機(jī)藍(lán)牙調(diào)控出現(xiàn)問(wèn)題，對(duì)此，江洪希望手機(jī)軟件開(kāi)發(fā)商能開(kāi)發(fā)出一款安全智能軟件，不僅要自帶殺毒功能，而且需要具備機(jī)主指紋識(shí)別功能，待驗(yàn)證使用人身份后，才可開(kāi)啟手機(jī)藍(lán)牙調(diào)控功能。同時(shí)，在手機(jī)主界面上以定時(shí)提醒的方式，提醒使用者盡量不要靠近微波爐、無(wú)線(xiàn)電話(huà)等信號(hào)干擾源，防止手機(jī)藍(lán)牙信號(hào)受到干擾，從而造成事故。

下一步，研究團(tuán)隊(duì)將尋找有實(shí)力的手機(jī)軟件生產(chǎn)商，與之開(kāi)展深度合作，盡快生產(chǎn)出樣品，先在臨床前動(dòng)物模型上做大規(guī)模實(shí)驗(yàn)，評(píng)估產(chǎn)品的安全性及有效性后，再招募一定數(shù)量的志愿者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。