李朝暉 王江 蔡廣超

高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療慢性精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性分析

李朝暉 王江 蔡廣超

目的 探討高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)慢性精神分裂癥患者陰性癥狀的療效及其安全性。方法 將50例陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組，每組25例。2組均維持原有抗精神病藥物種類及劑量不變。干預(yù)組給予重復(fù)經(jīng)顱磁刺激真刺激，對(duì)照組給予假刺激，2組均治療4周。刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)，刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激次數(shù)為20次。在基線期、2周(治療10次)、4周(治療20次)采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)、精神性不良反應(yīng)量表(UKU)、臨床總體印象量表(CGI)評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療10次時(shí)，干預(yù)組與對(duì)照組的PANSS量表中總分、陰性癥狀評(píng)分及CGI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，但在治療20次后，干預(yù)組與對(duì)照組的PANSS量表中陰性癥狀評(píng)分及CGI評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，干預(yù)組UKU評(píng)分與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。結(jié)論 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激合并藥物治療可改善慢性精神分裂癥患者的陰性癥狀，且安全性好。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；精神分裂癥；陰性癥狀

精神分裂癥是一種病因未明的高復(fù)發(fā)、高致殘的重性精神障礙，多于青壯年起病，臨床癥狀復(fù)雜多樣，但均具有特征性思維、情感、行為的不協(xié)調(diào)和脫離現(xiàn)實(shí)環(huán)境的特點(diǎn)，病程多呈慢性遷延性[1，2]。世界衛(wèi)生組織2004年數(shù)據(jù)顯示，精神分裂癥的直接或簡(jiǎn)介負(fù)擔(dān)約占全球疾病總負(fù)擔(dān)的2.8%[3]。根據(jù)近年我國(guó)人口總數(shù)及精神分裂癥患病率推算，目前我國(guó)精神分裂癥患者達(dá)到近1 800萬(wàn)，精神分裂癥已經(jīng)成為影響我國(guó)公民健康的嚴(yán)重問(wèn)題[2]。經(jīng)過(guò)抗精神病藥物治療后，將近30%的患者僅僅有部分緩解，存有殘留癥狀，包括陰性癥狀、認(rèn)知功能損傷等，這些癥狀往往持續(xù)存在，嚴(yán)重影響了患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量。雖然與傳統(tǒng)抗精神病藥物比較,第二代抗精神病藥在改善陰性癥狀方面有很大的提高，但是仍然有相當(dāng)多的患者存在陰性癥狀，比如情感平淡、快感缺乏等[4]。目前治療這些癥狀可利用的手段仍然很少，在精神分裂癥研究領(lǐng)域仍是難點(diǎn)[5]。神經(jīng)影像學(xué)研究認(rèn)為，精神分裂癥患者的陰性癥狀與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、基底核、邊緣系統(tǒng)等區(qū)域的多巴胺功能下降有關(guān)[6]。高頻重復(fù)經(jīng)顱

磁刺激不僅可以調(diào)節(jié)腦部的多巴胺功能，而且可以提高前額葉皮質(zhì)的興奮性，這些都可以改善陰性癥狀。近年研究顯示，通過(guò)前額葉重復(fù)經(jīng)顱磁刺激來(lái)治療陰性癥狀，有些研究獲得了比較好的效果，但是也有一些研究證明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激無(wú)效[7]。本研究探討以陰性癥狀為主的慢性分裂癥患者接受高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激合并藥物治療后的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月至2016年9月在北京市大興區(qū)精神病醫(yī)院住院患者。入組患者共50例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組和對(duì)照組，每組25例，都保持原來(lái)藥物治療不變，干預(yù)組接受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激真刺激，對(duì)照組接受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激翻轉(zhuǎn)磁頭偽刺激治療。對(duì)照組中1例因依從性差在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療4次時(shí)停止治療，但仍按流程完成評(píng)估。最終統(tǒng)計(jì)50例資料。2組性別比例相同，年齡、受教育年限、病程及藥物氯丙嗪等效劑量等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)，50例患者僅1例回族，余均是漢族。見(jiàn)表1。

組別性別比例(例，男∶女)年齡(歲)受教育年限(年)民族家族史病程(年)藥物氯丙嗪等效劑量(mg)干預(yù)組2∶350．32±7．888．20±0．65均為漢族陽(yáng)性者4例21．84±9．69378．64±194．10對(duì)照組2∶350．24±9．588．48±1．64漢族24例，回族1例陽(yáng)性者6例24．12±10．6385．56±169．74

1．2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合DSM-5“精神分裂癥”診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡65周歲以下成年人，不限性別;③慢性持續(xù)病程2年以上;④近1個(gè)月病情穩(wěn)定，無(wú)藥物調(diào)整;⑤陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)的陽(yáng)性癥狀評(píng)分總分在24分以下，陰性癥狀分項(xiàng)中至少有一項(xiàng)超4分，且總分超過(guò)20分，(病情為中度以上)；⑥受試者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①明顯興奮、沖動(dòng)無(wú)法進(jìn)行有效交流者，需要使用改良電痙攣治療(MECT)、肌內(nèi)注射抗精神病藥物或使用負(fù)荷劑量抗精神病藥沖擊治療的患者;②有金屬植入物、安裝心臟起搏器等重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證;③腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾病、物質(zhì)濫用者及妊娠及哺乳期女性。本研究獲得北京市大興區(qū)精神病醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 研究設(shè)計(jì) 本研究隨機(jī)分組，設(shè)立對(duì)照組，專職治療師負(fù)責(zé)實(shí)施治療，評(píng)分員為中級(jí)以上精神科醫(yī)師，對(duì)評(píng)分員、被試患者、研究者均實(shí)施盲法。入組后原有治療藥物的種類和劑量保持不變。

1.4 治療方法 使用高頻磁刺激治療儀(英國(guó)MAGSTIM公司)，“8”字形線圈。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療周一至周五每日1次，每次持續(xù)40 min，頻率10 Hz，持續(xù)4周，共32 000次刺激。刺激部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值。對(duì)照組翻轉(zhuǎn)線圈，無(wú)明顯有效刺激。

1.5 數(shù)據(jù)收集 分別在基線期、治療10次(2周)后、治療20次(4周)后采用PANSS、精神性不良反應(yīng)量表(UKU)和臨床總體印象量表(CGI)評(píng)價(jià)療效及安全性。

2 結(jié)果

2.1 2組患者PANSS評(píng)分比較 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療前、治療10次，干預(yù)組與對(duì)照組的PANSS量表中P分、N分、G分、T分評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，但在治療20次后，干預(yù)組與對(duì)照組的 PANSS量表中陰性癥狀評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。見(jiàn)表2。

時(shí)間PANSS評(píng)分陽(yáng)性癥狀分(P)陰性癥狀分(N)一般病理癥狀分(G)總評(píng)分(T)治療前 干預(yù)組16．44±5．7524．08±3．7632．48±11．3473．00±18．58 對(duì)照組14．48±4．5324．00±3．6433．08±9．8371．56±15．52 F值1．7920．0060．040．088 P值0．1870．9390．8420．767治療10次 干預(yù)組15．32±4．9622．44±4．0129．76±9．6467．52±16．03 對(duì)照組13．68±4．3523．76±4．1530．96±9．6068．40±14．30 F值1．5471．3090．1940．042 P值0．220．2580．6610．839治療20次 干預(yù)組13．56±3．9520．36±4．3127．36±8．7561．28±14．89 對(duì)照組12．80±4．5023．88±3．5629．24±9．3365．92±13．26 F值0．40218．7970．542．053 P值0．529<0．0010．4660．158

2.2 2組患者CGI評(píng)分比較 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療20次后，干預(yù)組與對(duì)照組的CGI量表評(píng)分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。見(jiàn)表3。

治療前干預(yù)組對(duì)照組F值P值治療10次干預(yù)組對(duì)照組F值P值治療20次干預(yù)組對(duì)照組F值P值3．52±0．593．60±0．580．2360．6293．12±0．733．32±0．481．3270．2552．60±0．503．20±0．4121．600<0．001

2.3 2組 UKU 評(píng)分比較 治療基線期有5例“思睡/鎮(zhèn)靜”患者，3例“震顫”及2例“流涎”患者，治療結(jié)束后無(wú)明顯變化，干預(yù)組和對(duì)照組UKU評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

精神分裂癥中的一種重要類型就是以陰性癥狀為主，其癥狀包括言語(yǔ)貧乏、注意障礙、無(wú)快感體驗(yàn)、情感平淡、意志缺乏等。這些癥狀對(duì)患者的生活質(zhì)量及社會(huì)功能等方面有嚴(yán)重影響，是導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神殘疾的重要原因之一[5]。目前以陰性癥狀為主的精神分裂癥發(fā)病機(jī)制仍不明確，相關(guān)研究報(bào)道這種類型的精神分裂癥多是由于神經(jīng)元細(xì)胞退化和皮層萎縮而引起，且大部分分布于基底核、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)等機(jī)體區(qū)域，從而導(dǎo)致多巴胺功能出現(xiàn)下降[8-10]。目前，藥物仍然是治療精神分裂癥的主要療法，包括傳統(tǒng)的和新型的抗精神病藥物，但是這些藥物僅限用于陽(yáng)性癥狀為主的精神分裂癥，而對(duì)于改善陰性癥狀的效果不理想。因此，以陰性癥狀為主的精神分裂癥在臨床中逐漸出現(xiàn)了慢性化趨勢(shì)，且治療比較棘手，臨床中需要開(kāi)發(fā)新的療法。

1985年，Barker等[11]首先創(chuàng)立了經(jīng)顱磁刺激治療技術(shù)，該方法基于電磁轉(zhuǎn)換的原理在功能顱外刺激腦部的特定部位進(jìn)而引發(fā)皮層出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)[12,13]。神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)顯示,通過(guò)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激不僅可以顯著影響神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)活動(dòng)，也會(huì)改善局部和相關(guān)的遠(yuǎn)隔皮層功能，從而誘導(dǎo)功能區(qū)域重建。迄今人們不再關(guān)注重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥的總體治療效果，而是不斷努力用其來(lái)改善精神分裂癥的幻聽(tīng)、陰性癥狀及認(rèn)知功能等具體方面。由于精神分裂癥的核心癥狀群中陰性癥狀和認(rèn)知癥狀的出現(xiàn)是導(dǎo)致患者病程遷延和出現(xiàn)精神殘疾的主要原因[4]。目前，一些研究提示[6,14-16]，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的可能作用機(jī)制：(1)選擇性激活邊緣系統(tǒng)，增加黑質(zhì)紋狀體和邊緣葉系統(tǒng)多巴胺的產(chǎn)生與釋放；(2)促使谷氨酸能神經(jīng)元激活并誘導(dǎo)局部神經(jīng)元出現(xiàn)電活動(dòng)，使皮質(zhì)的可興奮性得以增強(qiáng)；(3)可提升局部代謝水平;(4)通過(guò)改變海馬椎體細(xì)胞樹(shù)突和突觸結(jié)構(gòu)的參數(shù)，最終改善記憶、學(xué)習(xí)與認(rèn)知功能等。新近的研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)區(qū)被認(rèn)為是與精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知功能最密切相關(guān)的區(qū)域，應(yīng)用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激刺激可以提高該區(qū)域的血流量和代謝水平，增強(qiáng)刺激腦區(qū)皮質(zhì)的興奮性，改善陰性癥狀與認(rèn)知癥狀[13]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療因其操作具有無(wú)創(chuàng)性的特點(diǎn)，使國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者對(duì)其治療精神分裂癥患者陰性癥狀的療效產(chǎn)生關(guān)注，大量隨機(jī)對(duì)照研究為我們提供了明確可靠的數(shù)據(jù)。已有的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，高頻經(jīng)顱磁刺激對(duì)于精神分裂癥陰性癥狀的療效尚可，多數(shù)為輕度有效，部分達(dá)到中等效果。對(duì)于精神分裂癥陰性癥狀的改善作用會(huì)隨著刺激頻率的增加以及刺激強(qiáng)度的提高而療效增加。但當(dāng)刺激頻率超過(guò)20 Hz，強(qiáng)度大于110%時(shí)，治療的不良反應(yīng)較前有所增加[17-20]。

本研究顯示，以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者接受10 Hz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后，陰性癥狀在治療20次后有所減輕，但在治療10次時(shí)，干預(yù)組與對(duì)照組的PANSS量表中T分、P分、N分、G分及CGI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療雖然對(duì)陰性癥狀的改善有一定作用，但療效還取決于治療參數(shù)的設(shè)定。本研究的結(jié)論提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀起效較慢，增加治療時(shí)間有助于陰性癥狀的進(jìn)一步改善。另外，UKU評(píng)分顯示干預(yù)組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療過(guò)程中均未有癲癇等副反應(yīng)發(fā)生，說(shuō)明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛的治療手段，有較好的安全性。

1 Ayuso-Mateos JL.Global burden of schizophrenia in the year,2000.Version 1 estimates.

2 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 精神衛(wèi)生浮出水面 不再是一個(gè)被遺忘的角落[EB/OL].

3 管麗麗,杜立哲,馬弘. 精神分裂癥的疾病負(fù)擔(dān)(綜述).中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,2012,26:913-919.

4 王學(xué)義，陸林主編．經(jīng)顱磁刺激與神經(jīng)精神疾?。?版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社， 2014.246-248．

5 Cordes J，F(xiàn)alkai P，Guse B，et al．Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of negative symptoms in residual schizophrenia:rationale and design of a sham-controlled，randomized multicenter study． Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2009，259:S189-S197．

6 段惠峰， 甘景梨， 祝希泉， 等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥難治性陰性癥狀的療效.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30：895-897，901.

7 李哲.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀的研究進(jìn)展.四川精神衛(wèi)生，2015,28：84-88.

8 Laruelle M，Kegeles LS，Abi-Dargham A．Glutamate，dopamine，and schizophrenia: from pathophysiology to treatment．Ann N Y Acad Sci，2003，1003:138-158．

9 Bertolino A，Breier A，Callicott JH，et al．The relationship between dorsolateral prefrontal neuronal N- acetylaspartate and evoked release of striatal dopamine in schizophrenia．Neuropsychopharmacology，2000，22:125- 132．

10 Meyer-Lindenberg A，Miletich RS，Kohn PD，et al．Reduced prefrontal activity predicts exaggerated striatal dopaminergic function in schizophrenia．Nat Neurosci，2002，5:267-271．

11 Baker AT，Jalinous R，F(xiàn)reeston IL．Non- invasive magnetic stimulation of the human motor cortex．Lancet，1985，1:1106-1107．

12 Baker AT，F(xiàn)reeston IL，Jalinous R，et al．Magnetic stimulation of the human brain and peripheral nervous system:an introductionand the results of an initial clinical evaluation．Neurosurgery，1987，20:100-109．

13 魏燕燕，王繼軍，李自強(qiáng),等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥的輔助治療研究.國(guó)際精神病學(xué)雜志，2016,43：44-48.

14 王曉明,周樹(shù)舜.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)及其治療性應(yīng)用進(jìn)展.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2009，13：403-404.

15 劉銳,王繼軍,柳顥,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能影響的對(duì)照研究.上海精神醫(yī)學(xué)，2009，20：257-258.

16 Saleem MM，Harte MK，Marshall KM，et al.First episode psychosis patients show impaired cognitive function： a study of a South Asian population in the UK.J Psycho-pharmacol，2013，27：366-373.

17 Novak T，Horacek J，Mohr P，et al．The double-blind sham-controlled study of high-frequency rTMS (20 Hz) for negativesymptoms in schizophrenia:Negative results.Neuro Endocrinol Lett，2006，27:209-213．

18 張志娟，張新凱，李惠．重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀的隨機(jī)雙盲研究.上海精神醫(yī)學(xué)，2010，22:262-265．

19 陳?，?，張志娟，王繼軍，等，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激輔助治療對(duì)精神分裂癥患者探索性眼球運(yùn)動(dòng)和陰性癥狀的影響:隨機(jī)、 雙盲、偽刺激對(duì)照研究．上海精神醫(yī)學(xué)，2011，23:200-206．

20 Barr MS，F(xiàn)arzan F，Tran LC，et al．A randomized controlled trial of sequentially bilateral prefrontal cortex repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of negative symptoms in schizophrenia．Brain Stimul，2012，5:337-346．

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.024

102600 北京市大興區(qū)精神病醫(yī)院

R 749.3

A

1002-7386(2017)15-2326-03

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