朱楨 曹海鵬 齊鳳琴 富學(xué)東 黃麗萍

特異性脫敏治療在過敏性疾病中的應(yīng)用

朱楨 曹海鵬 齊鳳琴 富學(xué)東 黃麗萍

目的 評(píng)價(jià)特異性脫敏治療在過敏性疾病中的作用。方法 對(duì)289例過敏性疾病(過敏性鼻炎患者107例，蕁麻疹患者81例，過敏性哮喘患者101例)患者進(jìn)行特異性脫敏治療。結(jié)果 (1)過敏原檢測(cè)結(jié)果提示，塵螨、花粉仍然是致病性較強(qiáng)的致敏原。(2)特異性脫敏治療后過敏性鼻炎、蕁麻疹及過敏性哮喘患者的有效率分別為90.65%、85.19%、88.12%。3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)治療有效的過敏性鼻炎患者(97例)起效時(shí)間(5.54±2.56)周，治療有效的蕁麻疹患者(69例)起效時(shí)間(6.20±2.71)周，治療有效的哮喘患者(89例)的起效時(shí)間(5.02±2.28)周。其中哮喘組起效時(shí)間明顯短于蕁麻疹組(P<0.05)；年齡≤18歲患者起效時(shí)間為(4.69±1.73)周，年齡>18歲患者起效時(shí)間(5.66±2.63)周。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性哮喘的復(fù)發(fā)率分別為21.65%、20.29%、23.60%，3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡≤18歲復(fù)發(fā)3例，年齡>18歲復(fù)發(fā)53例。低年齡組率復(fù)發(fā)明顯低于高年齡組。(5)過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性哮喘的復(fù)發(fā)時(shí)間分別為(5.91±1.46)月，(5.80±0.97)月，(5.53±1.60)月，3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡≤18歲復(fù)發(fā)時(shí)間(6.5±0.87)月，年齡>18歲復(fù)發(fā)時(shí)間(5.7±1.4)月，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(6)289例患者中僅有12例出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)。結(jié)論 特異性脫敏治療有效率高，不良反應(yīng)少，是治療過敏性疾病的安全有效手段。

過敏性鼻炎，過敏性哮喘，蕁麻疹；特異性脫敏治療；療效

過敏性疾病又稱變態(tài)反應(yīng)性疾病，是指人體與抗原物質(zhì)接觸后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，與生理性免疫反應(yīng)不同，不但不起保護(hù)作用，相反由于反應(yīng)的過度劇烈而導(dǎo)致生理功能紊亂或組織損傷。變態(tài)反應(yīng)性疾病是目前最常見的慢性疾病之一，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，已成為全球性的健康問題[1]。變態(tài)反應(yīng)分Ⅳ型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ)。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)在臨床上較常見，不同系統(tǒng)有不同的臨床表現(xiàn)。過敏性哮喘是變態(tài)反應(yīng)性疾病在呼吸系統(tǒng)的典型表現(xiàn)，患者反復(fù)的喘息。耳鼻喉科中的過敏性鼻炎，患者出現(xiàn)水樣鼻漏、噴嚏、鼻塞、鼻癢等癥狀。皮膚科中的蕁麻疹，患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的風(fēng)團(tuán)紅斑。這些疾病往往反復(fù)發(fā)作，需長(zhǎng)期應(yīng)用抗組織胺制劑，氣管舒張劑，激素等藥物。部分患者可急性發(fā)作，出現(xiàn)嚴(yán)重過敏性休克，喉頭水腫，呼吸困難等臨床癥狀，少數(shù)可危及生命。上述藥物治療均為對(duì)癥治療，長(zhǎng)期藥物治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，發(fā)作病情輕重的不確定性，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。積極查找致敏原、避免致敏原是緩解癥狀的關(guān)鍵，但是對(duì)于那些不能避免的致敏原，特異性脫敏治療是目前治療此類疾病的有效手段。是目前已知的唯一能改變變態(tài)反應(yīng)疾病患者對(duì)變應(yīng)原免疫的類型，并有可能治愈變態(tài)反應(yīng)疾病的方法[2]。我科于2012至2015年對(duì)289例患者(過敏性鼻炎患者107例，蕁麻疹患者81例，過敏性哮喘患者101例)進(jìn)行特異性脫敏治療，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 289例患者均經(jīng)臨床確診。其中男133例，女156例;年齡6～75歲，平均年齡(35.12±14.39)歲;病程1～240個(gè)月。其中過敏性鼻炎患者107例，男56例,女51例;年齡8～70歲,平均年齡(36.33±15.20)歲;病程1～120個(gè)月,平均(18.86±15.12)月；蕁麻疹患者81例，男32例,女49例;年齡12～75歲,平均年齡(32.89±12.56)歲;病程1～240個(gè)月,平均(18.90±30.40)月；哮喘患者101例，男45例,女56例;年齡6～73歲,平均年齡(35.62±14.81)歲;病程1～120個(gè)月,平均(17.22±16.42)月。3組比較年齡、病程、性別比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者在進(jìn)行脫敏治療前癥狀已經(jīng)持續(xù)至少1個(gè)月。伴發(fā)疾病，高血壓3例，冠心病1例，糖尿病1例，鼻中隔偏曲5例，鼻竇炎1例。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者需持續(xù)用藥才能控制病情的發(fā)作。蕁麻疹患者應(yīng)用地氯雷他定(海南普利制藥廠)和(或)西替利嗪(宜昌長(zhǎng)江制藥廠)。過敏性鼻炎患者應(yīng)用地氯雷他定，布地奈德鼻噴劑(阿斯利康)。過敏性哮喘的患者應(yīng)用地氯雷他定、西替利嗪及吸入舒利迭(阿斯利康)。②所有患者現(xiàn)病史中未發(fā)生過胸悶、過敏性休克或哮喘持續(xù)狀態(tài)。③檢測(cè)前3 d停用口服抗組織胺藥物，外用藥物應(yīng)用不受影響。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①剔除皮膚嚴(yán)重劃痕陽性的患者。剔除低敏皮膚患者(即陽性對(duì)照呈現(xiàn)陰性表現(xiàn)的患者)。②剔除不能合作及不能按時(shí)注射者。③剔除嚴(yán)重心肺、腎臟、肝臟疾病及精神類疾病患者。④剔除哮喘大發(fā)作期間的患者。既往查過敏原或接觸明確致敏物出現(xiàn)過敏性休克，哮喘大發(fā)作者。

1.3 材料

1.3.1 配置制劑：吸入性變應(yīng)原浸液為北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科提供,溶媒為山西制藥廠生產(chǎn)。將各變應(yīng)原浸液稀釋100 倍(蒿草、葎草、豚草稀釋1∶103倍)。

1.3.2 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：陰性：局部無反應(yīng)；可疑：局部小于0.5 cm的丘疹，周圍紅暈不明顯；陽性(+)：丘疹直徑0.5～1.0 cm，周圍紅暈明顯；中陽性(++)：丘疹直徑1.0～1.5 cm，紅暈大，無偽足；強(qiáng)陽性(+++)：丘疹直徑大于1.5 cm，紅暈，偽足；極強(qiáng)陽性(++++)：強(qiáng)陽性的基礎(chǔ)上伴有全身反應(yīng)。

1.3.3 對(duì)照：分別選擇1∶100組織胺作為陽性對(duì)照及溶媒作為陰性對(duì)照。

1.3.4 脫敏藥物的初始濃度[3]：對(duì)于皮內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果為+選擇1∶106濃度的致敏原開始進(jìn)行脫敏治療；試驗(yàn)結(jié)果為++，選擇1∶107～1∶108濃度的致敏原開始進(jìn)行脫敏治療；試驗(yàn)結(jié)果為 +++ 應(yīng)用1∶108～1∶109濃度的致敏原開始進(jìn)行脫敏治療；試驗(yàn)結(jié)果為++++ 應(yīng)用1∶1010～1∶1011濃度的致敏原開始進(jìn)行脫敏治療，對(duì)于葎草、豚草、蒿草屬花粉起始濃度較其他致敏原降低一個(gè)梯度。

1.4 方法

1.4.1 變應(yīng)原的檢測(cè)：上臂伸側(cè)或背部消毒后進(jìn)行皮內(nèi)實(shí)驗(yàn)。同時(shí)進(jìn)行陰性及陽性對(duì)照。

1.4.2 脫敏治療：采用皮下注射給藥的方式進(jìn)行脫敏治療。初始階段：每周2次，每次劑量從0.1 ml開始至1.0 ml結(jié)束。本濃度結(jié)束后增加10倍濃度，繼續(xù)同上注射治療(即0.1～1.0 ml每周2次注射)。每5周評(píng)估患者的療效，1年后評(píng)價(jià)患者的療效。如持續(xù)癥狀無改善則認(rèn)為治療無效。維持治療，當(dāng)濃度增至1∶102(葎草，豚草，蒿草屬花粉1∶103)或患者所能耐受的最高濃度，則每周2次注射0.5 ml，每10次注射天數(shù)延長(zhǎng)1 d，最后每2周1次，注射0.5 ml。治療共持續(xù)2年。停用治療后1年評(píng)估患者病情復(fù)發(fā)情況。

1.5 療效判定[3,4]顯效：臨床控制，停用臨床所有外用及口服用藥，皮疹及臨床癥狀無反復(fù)。有效：僅偶爾口服用藥或外用藥，喘息、鼻癢、噴嚏、鼻分泌物增多，鼻黏膜腫脹，皮疹癥狀較前明顯減輕，發(fā)作頻率明顯減少。無效：皮疹及臨床癥狀均無明顯緩解，仍需原治療方案才能控制癥狀。以臨床癥狀減輕計(jì)算起效時(shí)間。顯效率=顯效/總例數(shù)×100%，有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 變應(yīng)原檢測(cè)結(jié)果 吸入致敏原中粉塵螨、花粉、屋塵、多價(jià)真菌、蟑螂，排在前五位。單一過敏的85例，兩種過敏的126例，三種及三種以上過敏的78例。見表1。

表1 變應(yīng)原檢測(cè)結(jié)果

2.2 療效 顯效率過敏性鼻炎組患者共107例，顯效40例(37.38%)，有效57例(53.27%)，無效10例(9.35%)，總有效率90.65%。蕁麻疹組患者81例。顯效36例(44.44%)，有效33例(40.74%)，無效12例(14.81%)，總有效率85.19%。哮喘組101例，顯效35例(34.65%)，有效54例(53.47%)，無效12例(11.88%)，總有效率88.12%。 顯效率和總有效率3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三種過敏性疾病的脫敏治療后的療效 例(%)

2.3 脫敏治療的起效時(shí)間 治療有效的過敏性鼻炎患者(97例)起效時(shí)間為(5.54±2.56)周，治療有效的蕁麻疹患者(69例)的起效時(shí)間為(6.20±2.71)周，治療有效的哮喘患者(89例)的起效時(shí)間(5.02±2.28)周。其中哮喘組起效時(shí)間明顯短于蕁麻疹組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)?；颊咧小?8歲(35例)治療有效的患者(32例)起效時(shí)間為(4.69±1.73)周，>18歲(253例)組治療有效的患者(223例)起效時(shí)間為(5.66±2.63)周，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.03，P=0.043)。見表3。

2.4 特異性免疫治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況 鼻炎治療有效97例中，復(fù)發(fā)21例，復(fù)發(fā)率21.65%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(5.80±0.97)月。蕁麻疹治療有效患者69例，復(fù)發(fā)14例，復(fù)發(fā)率20.29%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(5.80±0.97)月。哮喘治療有效99例中，復(fù)發(fā)21例，復(fù)發(fā)率23.60%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(5.53±1.60)月。3組比較復(fù)發(fā)人數(shù)及復(fù)發(fā)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊摺?8歲，復(fù)發(fā)3例，>18歲組復(fù)發(fā)53例(χ2=3.98，P=0.046)。見表3。

表3 特異性脫敏起效時(shí)間及復(fù)發(fā)情況比較

注：與≤18歲比較，*P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)綜合癥，無誘發(fā)哮喘，過敏性鼻炎及加重蕁麻疹的病例出現(xiàn)，其中12例患者在注射濃度為1∶103～1∶102脫敏液時(shí)，注射部位30 min后至2 h內(nèi)自覺局部瘙癢，出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)或紅斑，經(jīng)降低注射劑量(退回上次注射劑量)或降低濃度(將目前所用的注射液稀釋10倍)癥狀緩解，緩解后繼續(xù)注射癥狀消失。1例哮喘患者注射藥物后出現(xiàn)咳嗽，1 d后緩解，再次注射仍出現(xiàn)咳嗽，降低脫敏液濃度癥狀緩解。

3 討論

Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是由 IgE 介導(dǎo)的炎性介質(zhì)釋放的多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子參與的一種炎癥性疾病。在臨床上很常見。這些疾病可急性發(fā)作，癥狀嚴(yán)重，部分患者急性發(fā)作時(shí)可危及生命。而更多的患者表現(xiàn)為反復(fù)不定期的發(fā)作，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[5]。過敏性疾病具有潛伏期長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)性等特點(diǎn)。過敏原檢測(cè)可以明確誘發(fā)過敏性疾病的致敏原，從而使患者能夠主動(dòng)減少或避免明確過敏性物質(zhì)的接觸，這對(duì)于病情的緩解尤為重要。本次結(jié)果提示，塵螨、花粉仍然是目前最常見及致病性最強(qiáng)的致敏原這與北方地區(qū)其他大中城市的結(jié)果[6]基本一致。

對(duì)于過敏性疾病既往的治療是應(yīng)用抗組織胺藥物，氣管舒張劑，激素等藥物緩解臨床癥狀。藥物在應(yīng)用過程中會(huì)出現(xiàn)各種各樣的不良反應(yīng)。尋找不良反應(yīng)小，安全有效的治療方法尤為重要。特異性免疫治療的主要原理[7]是將提純的抗原物質(zhì)少量、 多次、反復(fù)、逐漸注入已經(jīng)發(fā)生致敏的機(jī)體。刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)，最終達(dá)到治療的目的。Mailhol等[8]認(rèn)為過敏原免疫療法療效明確，是唯一的、有效的治療Ig E參與的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的方法。可以改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示特異性免疫治療在過敏性疾病的總有效率高。馬燕等[9]研究發(fā)現(xiàn)，特異性脫敏治療在慢性蕁麻疹中總有效率為72%。沈立新[10]提示，在兒童哮喘患者脫敏治療總有效率為89.0%。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，特異性脫敏治療有效率高，在過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性哮喘的總有效率分別為90.65%、85.19%、88.12%均達(dá)到85%以上。接受治療的患者癥狀可以明顯減輕，部分可以達(dá)到臨床完全緩解。

本次結(jié)果提示，起效時(shí)間出現(xiàn)在治療開始5～7周內(nèi)。年輕患者有效率明顯高于老年組患者。哮喘組起效時(shí)間明顯較蕁麻疹組短。既往研究表明，過敏性疾病患者血中白細(xì)胞介素4(IL-4)增高[11]、IFN-γ降低[12]、Th1降低、Th17升高[13]，提示T細(xì)胞的功能紊亂。研究者分別在小鼠[14]及人[15]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過脫敏治療后IL-4明顯降低，白細(xì)胞介素10(IL-10)及IFN-γ升高。提示脫敏治療可能通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞反應(yīng)起作用[16]。兒童較成人的有效率高，復(fù)發(fā)率低，可能與兒童在發(fā)育過程中免疫系統(tǒng)不穩(wěn)定，較成人免疫系統(tǒng)更容易調(diào)節(jié)有關(guān)。今后仍需更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

本研究還發(fā)現(xiàn)，接受治療的患者復(fù)發(fā)率低，過敏性鼻炎、蕁麻疹及過敏性哮喘分別為21.65%(21/97)、20.29%(14/69)、23.60%(21/89)。復(fù)發(fā)平均發(fā)生于停止治療的5個(gè)半月至6個(gè)月。李勇[17]在變應(yīng)性鼻炎免疫治療的總結(jié)中提到，3～4年的特異性免疫治療可獲得7～8年的無癥狀緩解期。本次試驗(yàn)的復(fù)發(fā)率偏高，可能與脫敏持續(xù)時(shí)間較短有關(guān)。今后延長(zhǎng)脫敏時(shí)間后繼續(xù)觀察治療療效。

接受治療的289例患者中僅12例患者出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)。僅在注射高濃度時(shí)出現(xiàn)局部輕微的風(fēng)團(tuán)。經(jīng)降低劑量或濃度后癥狀緩解。Epstein等[18]在文章中提到，脫敏治療全身不良反應(yīng)低，嚴(yán)重的致命不良反應(yīng)為1/100萬，絕大多數(shù)為輕中度不良反應(yīng)。特異性脫敏治療在過敏性鼻炎、過敏性哮喘、慢性蕁麻疹治療過程中有效率高，不良反應(yīng)小，值得在臨床推薦。

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2017-01-16)