劉艷芬 馮志剛 訾建杰 劉欣 張成俠

HAG聯(lián)合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征臨床效果及安全性分析

劉艷芬 馮志剛 訾建杰 劉欣 張成俠

目的 探討高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子(HAG)聯(lián)合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征臨床效果并對(duì)安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法 86例骨髓異常增生綜合征患者隨機(jī)分為HAG組和聯(lián)合組，每組43例。HAG組采用高三尖杉酯堿靜脈滴注，1 mg/d，1次/d，阿糖胞苷靜脈滴注，2 mg/kg，1次/d，粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg/d，靜脈滴注，1次/d，3種藥物均連續(xù)使用14 d。聯(lián)合組在HAG組治療基礎(chǔ)上加用地西他濱，靜脈滴注，15 mg/m2，連續(xù)輸注3 h以上，每8 小時(shí)1次，連用3 d。觀(guān)察2組患者治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平；觀(guān)察2組不良反應(yīng)發(fā)生情況及復(fù)發(fā)率；隨訪(fǎng)至2016年1月，觀(guān)察2組總體生存時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間，并繪制生存曲線(xiàn)。結(jié)果 2組治療后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平均顯著高于治療前，且聯(lián)合組高于HAG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組療效優(yōu)于HAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=2.118，P<0.05)。聯(lián)合組完全緩解率和總有效率明顯高于HAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組血小板減少、腹瀉、肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組肺部感染、惡心嘔吐、發(fā)熱的發(fā)生率明顯高于HAG組，復(fù)發(fā)率明顯低于HAG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪(fǎng)至2016年1月，HAG組死亡14例，聯(lián)合組死亡6例，聯(lián)合組總體生存時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間顯著高于HAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 HAG聯(lián)合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征可以顯著改善患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和相關(guān)血細(xì)胞水平，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，降低病死率，臨床效果顯著。

骨髓增生異常綜合征；地西他濱；治療結(jié)果

骨髓增生異常綜合征是一組異質(zhì)性的造血系統(tǒng)的克隆性疾病，多由遺傳、表觀(guān)遺傳或衰老造血干細(xì)胞微環(huán)境的改變而發(fā)病，一般分為低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征，是中老年人最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1，2]。骨髓增生異常綜合征的病理生理包括正常的造血功能的抑制和減少髓系祖細(xì)胞分化，與外周血細(xì)胞減少的主要后果和增加風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)化在急性髓系白血病。雖然目前生物學(xué)的了解增加導(dǎo)致改善患者風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后、但臨床治療進(jìn)展相對(duì)滯后[3]。異基因造血干細(xì)胞移植是唯一可能根治性治療骨髓增生異常綜合征的方法，但廣泛應(yīng)用后高淋巴增殖性疾病風(fēng)險(xiǎn)和高病死率成為其臨床推廣應(yīng)用的阻礙[4]。研究發(fā)現(xiàn)，去甲基化制劑可以改變實(shí)體瘤患者的甲基化狀態(tài)，提高臨床療效[5]。本研究通過(guò)高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子(HAG)聯(lián)合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征，探討其治療效果并對(duì)安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月至2015年1月我院住院治療的骨髓異常增生綜合征患者86例，其中男49例，女37例；年齡25～72例，平均年齡(53.6±6.3)歲；病程1.5～7.2年，平均病程(4.3±1.2)年；分型：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2 53例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1 23例，骨髓喪生異常綜合征轉(zhuǎn)化急性髓系白血病7例，慢性-單核細(xì)胞白血病3例；國(guó)際骨髓增生異常綜合征預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)評(píng)價(jià)：中危-1 28例，中危-2 47，高危11例；骨髓增生活躍程度：明顯活躍28例，活躍35例，非活躍23例；合并疾?。汗谛牟?3例，高血壓21例，糖尿病14例?；颊吒鶕?jù)隨機(jī)數(shù)字表分為HAG組和聯(lián)合組，每組43例。HAG組中，男24例，女19例；年齡26～71例，平均年齡(54.3±6.5)歲；病程1.5～7.2年，平均病程(4.2±1.1)年；分型：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2 27例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1 11例，骨髓喪生異常綜合征轉(zhuǎn)化急性髓系白血病4例，慢性-單核細(xì)胞白血病1例；IPSS評(píng)價(jià)：中危-1 15例，中危-2 22例，高危6例；骨髓增生活躍程度：明顯活躍14例，活躍17例，非活躍12例；合并疾?。汗谛牟?1例，高血壓10例，糖尿病7例。聯(lián)合組中，男25例，女18例；年齡25～72例，平均年齡(53.4±6.0)歲；病程1.5～7.1年，平均病程(4.4±1.3)年；分型：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2 26例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1 12例，骨髓喪生異常綜合征轉(zhuǎn)化急性髓系白血病3例，慢性-單核細(xì)胞白血病2例；IPSS評(píng)價(jià)：中危-1 13例，中危-2 25，高危5例；骨髓增生活躍程度：明顯活躍14例，活躍18例，非活躍11例；合并疾病：冠心病12例，高血壓11例，糖尿病7例。2組患者性別比、平均年齡、病程、分型、IPSS評(píng)價(jià)、骨髓增生活躍程度、合并疾病等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均符合“骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)”[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者意識(shí)清楚，能配合臨床診療；③患者和(或)家屬知情同意，并簽署知情同意書(shū)；④經(jīng)過(guò)醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴發(fā)其他惡性腫瘤者；②肝腎功能異常者；③患者意識(shí)不清或有精神疾患不能配合診療者；④治療前經(jīng)過(guò)成分輸血、造血生長(zhǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)治療、去甲基化藥物、化療或造血干細(xì)胞移植等治療；⑤對(duì)治療藥物成分過(guò)敏者；⑥妊娠期女性和哺乳期產(chǎn)婦；⑦患者和(或)家屬不同意進(jìn)行治療或中途退出者。

1.3 治療

1.3.1 HCG組：采用高三尖杉酯堿(辰欣藥業(yè)股份有限公司，1 ml∶1 mg)+阿糖胞苷(海正輝瑞制藥有限公司)+粒細(xì)胞集落刺激因子(協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社)進(jìn)行治療。高三尖杉酯堿采用靜脈滴注，1 mg/d，1次/d，加入5%葡萄糖注射液250 ml緩慢滴注，連續(xù)使用14 d；阿糖胞苷采用靜脈滴注，2 mg/kg，1次/d，連續(xù)使用14 d；粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg/d靜脈滴注，1次/d，連續(xù)使用14 d。

1.3.2 聯(lián)合組：在HAG組治療基礎(chǔ)上加用地西他濱(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，靜脈滴注，劑量為15 mg/m2，連續(xù)輸注3 h以上，每8 小時(shí)1次，連用3 d。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) (1)觀(guān)察2組患者治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板和血紅蛋白水平，白細(xì)胞計(jì)數(shù)；(2)觀(guān)察2組不良反應(yīng)發(fā)生情況及復(fù)發(fā)率；(3)隨訪(fǎng)至2016年1月，觀(guān)察2組總體生存時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間，并繪制生存曲線(xiàn)。

1.5 療效判定 參照骨髓增生異常綜合征國(guó)際工作組制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解：骨髓中原始細(xì)胞所占比例≤5%，且所有細(xì)胞系均恢復(fù)正常，外周血象恢復(fù)正常且無(wú)原始細(xì)胞；部分緩解：經(jīng)過(guò)治療后患者骨髓中原始細(xì)胞比例較治療前減少至少50%，但仍>5%；疾病穩(wěn)定：患者經(jīng)治療后各項(xiàng)指標(biāo)均有改善，但未達(dá)到部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)，且至少8周無(wú)疾病進(jìn)展證據(jù)；治療失敗：患者治療期間出現(xiàn)死亡或疾病進(jìn)展。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平比較 2組治療前血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平均顯著高于治療前，且聯(lián)合組高于HAG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與HAG組比較，#P<0.05

2.2 2組療效比較 聯(lián)合組療效優(yōu)于HAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.118，P<0.05)。聯(lián)合組完全緩解率和總有效率明顯高于HAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組療效比較 n=43，例(%)

注：與HAG組比較，*P<0.05

2.3 2組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率比較 2組血小板減少、腹瀉、肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組肺部感染、惡心嘔吐、發(fā)熱發(fā)生率明顯高于HAG組，復(fù)發(fā)率明顯低于HAG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均有好轉(zhuǎn)。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率比較 n=43，例(%)

注：與HAG組比較，*P<0.05

2.4 2組隨訪(fǎng)情況 隨訪(fǎng)至2016年1月，HAG組死亡14例，聯(lián)合組死亡6例，聯(lián)合組總體生存時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間顯著高于HAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4，圖1。

表4 2組總體生存時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間比較 n=43，月，±s

注：與HAG組比較，*P<0.05

3 討論

骨髓增生異常綜合征是一種以血細(xì)胞減少和衰弱傾向發(fā)展的急性髓系白血病[8]。其發(fā)病原因多于腫瘤家族史及增加肉類(lèi)的攝入量有關(guān)，接觸農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑、除草劑，肉類(lèi)蛋類(lèi)每周攝入增加，酒精攝入量增加均可增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]。目前骨髓增生異常綜合征的治療仍存在一定爭(zhēng)議，藥物治療缺乏大型多中心臨床試驗(yàn)對(duì)生存影響的證據(jù)，而異基因造血干細(xì)胞移植盡管有一定優(yōu)勢(shì)，但其殘留的細(xì)胞遺傳學(xué)異常增加患者非復(fù)發(fā)死亡率[10，11]。本研究采用HAG聯(lián)合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征取得了良好的試驗(yàn)效果。

圖1 2組生存曲線(xiàn)圖

HAG治療主要藥物是高三尖杉酯堿、阿糖胞苷和粒細(xì)胞集落刺激因子。高三尖杉酯堿具有抗腫瘤特性的植物生物堿，具有防止蛋白質(zhì)合成的初始伸長(zhǎng)步獨(dú)特的作用機(jī)制，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征[12]。阿糖胞苷具有抑制細(xì)胞DNA合成，干擾細(xì)胞增殖的作用，其聯(lián)合地西他濱對(duì)單用地西他濱治療的老年急性髓系白血病效果不佳的患者，具有提高緩解率，減少并發(fā)癥的作用[13]。粒細(xì)胞集落刺激因子的作用為動(dòng)員骨髓中性粒細(xì)胞移行至外周血中，促進(jìn)骨髓中粒細(xì)胞前體分化和增殖，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的作用[14]。HAG治療骨髓增生異常綜合征是一種臨床常用的治療手段。Xie等[15]對(duì)2 314例進(jìn)行HAG治療的骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HAG治療完全緩解率高于密集化療，早期病死率、骨髓抑制發(fā)生率也較低，說(shuō)明HAG方案較化療更有效，且有更好的耐受性。Xiao等[16]對(duì)24例骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行HAG治療，發(fā)現(xiàn)整體回應(yīng)率為79%，一個(gè)完全緩解率58.3%，部分緩解率20.7%，中位總生存期(OS)為36.2個(gè)月，估計(jì)的3年總生存率為45.8%，說(shuō)明HAG治療可顯著提高骨髓增生異常綜合征患者，尤其是具有良好和中間細(xì)胞遺傳學(xué)的患者。本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平均顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

地西他濱為一種2’-脫氧胞苷類(lèi)似物，作用于細(xì)胞增殖期，使臨床應(yīng)用廣泛的DNA甲基化抑制劑，可以引發(fā)甲基化導(dǎo)致的表觀(guān)遺傳沉默的腫瘤抑制基因在體外和體內(nèi)連續(xù)激活[17]。Wu等[18]對(duì)135例急性髓系白血病患者采用地西他濱聯(lián)合HCG進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，患者中位生存時(shí)間為23.8個(gè)月，24個(gè)月總生存率為48.9%。Finelli等[19]發(fā)現(xiàn)地西他濱可以提高骨髓異常增生綜合征患者外周血細(xì)胞水平，改善生活質(zhì)量，減少或消除輸血的需要，延緩白血病的演變，延長(zhǎng)總體生存時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平均顯著高于HAG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組療效優(yōu)于HAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.118，P<0.05)。聯(lián)合組完全緩解率和總有效率明顯高于HAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組肺部感染、惡心嘔吐、發(fā)熱的發(fā)生率明顯高于HAG組，復(fù)發(fā)率明顯低于HAG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪(fǎng)至2016年1月，HAG組死亡14例，聯(lián)合組死亡6例，聯(lián)合組總體生存時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間顯著高于HAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，HAG聯(lián)合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征可以顯著改善患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和相關(guān)血細(xì)胞水平，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，降低病死率，臨床效果顯著。

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Therapeutic effects and safety of HAG combined with decitabine on myelodysplastic syndrome

LIUYanfen,FENGZhigang,ZIJianjie,etal.

DepartmentofHematology,TanshanMunicipalPeople’sHospital,Hebei,Tangshan063001,China

Objective To investigate the therapeutic effects of homoharringtonine+aracytidine+granulocyte colony-stimulating factor (HAG) combined with decitabine on myelodysplastic syndrome, and to evaluate its safety.Methods Eighty-six patients with myelodysplastic syndrome were randomly divided into HAG group and combination treatment group,with 43 patients in each group.The patients in HAG group were treated with homoharringtonine by intravenous drip, 1mg/d, 1 time/d, aracytidine by intravenous drip,2mg/kg,1 time/d,granulocyte colony-stimulating factor by intravenous drip,300g/d,1 time/d, for 14 days.However,the patients in combination treatment group,on the basis of HAG group,were treated with decitabine by intravenous infusion, 15mg/m2,continuous infusion for 3 hours or more,1 time/8 hours,for 3 days.The changes of vascular endothelial growth factor, white blood cell,platelet and hemoglobin levels were observed before and after treatment,moreover, the incidence rate of adverse reactions and relapse rate were observed and compared between two groups. The patients in both group were followed up until January 2016,and the overall survival time and disease free survival time were observed,besides, the survival curve was drawn.Results After treatment the levels of vascular endothelial growth factor,white blood cell,platelet and hemoglobin in both groups were significantly higher than that before treatment,moreover, which in combination treatment group were significantly higher than those in HAG group (P<0.05).The therapeutic effects in combination treatment group were superior to those of HAG group (U=2.118,P<0.05).The complete remission rate and total effective rate in combination treatment group were significantly higher than those in HAG group (P<0.05). However there were no significant differences in the incidence rates of thrombocytopenia,diarrhea,liver function injury between two groups (P>0.05). After follow-up till January 2016,14 patients died in HAG group, however,only 6 patients died in combination treatment group.Moreover the overall survival time and disease-free survival time in combination treatment group were significantly higher than those in HAG group (P<0.05).Conclusion The HAG combined with decitabine in treatment of myelodysplastic syndrome can significantly improve the levels of vascular endothelial growth factor and related blood cells,prolong the survival time of patients,reduce death rate,with obvious clinical effects.

myelodysplastic syndrome; decitabine; treatment outcome

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.003

063001 河北省唐山市人民醫(yī)院血液科

R 551.3

A

1002-7386(2017)15-2254-04

2017-02-18)