孫光，徐超，謝權(quán)，彭勃

[海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院）1.胃腸外科，2.營(yíng)養(yǎng)科，海南 ?？?570208]

ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后的影響*

孫光1，徐超2，謝權(quán)1，彭勃1

[海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院）1.胃腸外科，2.營(yíng)養(yǎng)科，海南 ?？?570208]

目的 探討圍手術(shù)期序貫應(yīng)用ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）對(duì)腹腔鏡結(jié)、直癌患者術(shù)后炎癥反應(yīng)及臨床療效的影響。方法選取2014年2月-2015年5月于海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院胃腸外科確診并行腹腔鏡結(jié)、直癌根治術(shù)的患者。將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分至實(shí)驗(yàn)組（靜脈營(yíng)養(yǎng)制劑中加入ω-3PUFA）和對(duì)照組（靜脈營(yíng)養(yǎng)制劑中不添加ω-3PUFA）。比較兩組患者入院時(shí)及術(shù)后第1和6天血清炎癥反應(yīng)因子（C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白介素6）和營(yíng)養(yǎng)學(xué)相關(guān)指標(biāo)（白蛋白、前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白）水平，及其他臨床相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果不同時(shí)間的C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白介素6水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白介素6水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，在術(shù)后第6天炎癥因子水平較低，相對(duì)控制炎癥效果較好；兩組炎癥因子變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論圍手術(shù)期序貫應(yīng)用ω-3PUFA可以抑制結(jié)、直腸癌術(shù)后炎癥因子的釋放，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及級(jí)別，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)。

結(jié)直腸腫瘤；ω-3多不飽和脂肪酸；炎癥因子

有研究表明，許多腫瘤微環(huán)境中炎癥介質(zhì)的蓄積具有促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[1]。所以，如何在結(jié)直腸癌術(shù)后有效的緩解手術(shù)創(chuàng)傷誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，是研究的熱點(diǎn)。鄭偉等[2]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌病人術(shù)后應(yīng)用ω-3魚(yú)油脂肪乳有利于減低炎癥反應(yīng)，是否可以術(shù)前添加特殊脂肪乳制劑來(lái)減低炎癥反應(yīng)，成為關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究旨在通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，探討ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)腹腔鏡結(jié)、直腸癌患者圍術(shù)期炎性反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選取2014年2月-2015年5月于海南省海口市人民醫(yī)院胃腸外科確診并行腹腔鏡根治術(shù)的結(jié)、直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①本院或同級(jí)別及以上醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡及病理確診為結(jié)、直腸癌；②術(shù)前未行新輔助治療；③初次行結(jié)、直腸癌根治術(shù)；④術(shù)前2周內(nèi)均未使用白蛋白和免疫增強(qiáng)劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病或甲狀腺功能亢進(jìn)癥等代謝系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及免疫系統(tǒng)疾病或服用免疫抑制劑者；②合并肝、腎功能不全；③合并嚴(yán)重心、肺疾??；④術(shù)前為炎癥急性期或急診手術(shù)患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參加患者都已簽署知情同意書(shū)。

1.2 圍手術(shù)期處理及分組

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者按隨機(jī)數(shù)表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組患者從術(shù)前2 d開(kāi)始接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，采用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑瑞素（江蘇省無(wú)錫市華瑞制藥有限公司），按照25～30 kcal/（kg·d）供給能量。術(shù)后第1天開(kāi)始全靜脈營(yíng)養(yǎng)治療，靜脈營(yíng)養(yǎng)方案：氨基酸供給1 g/kg，非蛋白供能由葡萄糖和脂肪乳供應(yīng)，兩者供能比約為1∶1，熱氮比為100～200∶1，常規(guī)加入水溶性維生素、脂溶性維生素、礦物質(zhì)和胰島素等制劑、能量，第3天開(kāi)始靜脈營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，第7天基本過(guò)度為全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療（管飼或經(jīng)口）。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療啟動(dòng)早期，易稀釋、加溫后緩慢經(jīng)鼻胃管泵入（20 ml/h起）。實(shí)驗(yàn)組靜脈營(yíng)養(yǎng)方案中依據(jù)患者體重加入尤文（ω-3魚(yú)油脂肪乳注射液）（江蘇省無(wú)錫市華瑞制藥有限公司）2ml/（kg·d），能量2.24 kcal/（kg·d），魚(yú)油0.2g/（kg·d），其余脂肪乳所需提供的能量由不含ω-3PUFA的20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液提供；而對(duì)照組靜脈營(yíng)養(yǎng)方案中脂肪乳供能，全部由不含ω-3PUFA的20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液提供，余方案同試驗(yàn)組。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于術(shù)前及術(shù)后第1和6天抽取兩組患者的外周靜脈血，檢測(cè)血清中指標(biāo)水平如下，①炎癥反應(yīng)因子：C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白介素-6水平；②營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)：白蛋白、前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白；③臨床療效指標(biāo)：肛門(mén)排氣時(shí)間、下床時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥及住院天數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

研究最終共納入患者96例。其中，實(shí)驗(yàn)組48例，對(duì)照組48例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 1。

2.2 炎癥因子水平變化

兩組患者術(shù)前和術(shù)后第1和6天炎癥因子（C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白介素6）水平比較，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，結(jié)果如下：①不同時(shí)間的C反應(yīng)蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=322.184，P=0.000），不同時(shí)間的降鈣素原水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=221.705，P=0.000），不同時(shí)間的白介素 6水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=122 307.622，P=0.000）；②實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組C反應(yīng)蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.969，P=0.000），實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組降鈣素原水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=278.889，P=0.000），實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組白介素6水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1974.228，P=0.000），實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比在術(shù)后第6天炎癥因子水平較低，相對(duì)控制炎癥效果較好；③實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的炎癥因子變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（C反應(yīng)蛋白：F=3.197，P=0.077；降鈣素原：F=0.777，P=0.380；白介素 6：F=64.192，P=0.000）。見(jiàn)表 2。

2.3 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)前、術(shù)后第1和6天營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)（前白蛋白、白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白）水平的比較，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，結(jié)果如下：①不同時(shí)間的前白蛋白、白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；②實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組前白蛋白、白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；③實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的前白蛋白、白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 3。

2.4 臨床療效的比較

兩組患者術(shù)后排氣時(shí)間、開(kāi)始下床活動(dòng)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)Clavien-Dindo Classification分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分級(jí)后，試驗(yàn)組患者并發(fā)癥發(fā)生率及級(jí)別與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組患者并發(fā)癥發(fā)生率及級(jí)別較對(duì)照低。見(jiàn)表4。

表2 術(shù)后兩組患者炎癥反應(yīng)因子比較 （n=48，±s）

表2 術(shù)后兩組患者炎癥反應(yīng)因子比較 （n=48，±s）

組別C反應(yīng)蛋白/（mg/L）入院當(dāng)天 術(shù)后第1天 術(shù)后第6天降鈣素原/（mg/ml）入院當(dāng)天 術(shù)后第1天 術(shù)后第6天 入院當(dāng)天白介素6/（ng/L）術(shù)后第1天 術(shù)后第6天實(shí)驗(yàn)組 5.62±1.44 109.86±9.03 30.45±3.59 0.25±0.04 9.19±5.01 6.15±3.39 9.31±2.52 90.75±25.78 26.57±6.54對(duì)照組 6.05±1.98 98.87±10.51 72.54±6.65 0.23±0.11 8.81±5.59 8.11±4.63 10.36±2.80 88.66±24.50 43.20±15.09

表3 兩組患者營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較 （n=48，±s）

表3 兩組患者營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較 （n=48，±s）

組別 入院當(dāng)天前白蛋白/（mg/L）術(shù)后第1天 術(shù)后第6天 入院當(dāng)天白蛋白/（g/L）術(shù)后第1天 術(shù)后第6天實(shí)驗(yàn)組 345.82±110.13 221.54±84.26 326.64±112.6 43.75±7.62 41.25±4.20 40.4±5.65對(duì)照組 325.63±121.22 243.52±98.43 345.84±140.57 41.75±6.50 40.06±0.84 38.75±4.30組別 入院當(dāng)天視黃醇結(jié)合蛋白/（mg/L）術(shù)后第1天 術(shù)后第6天 人院當(dāng)天轉(zhuǎn)鐵蛋白/（g/L）術(shù)后第2天 術(shù)后第6天實(shí)驗(yàn)組 2.66±0.44 1.69±0.28 2.37±0.14 36.81±1.82 19.91±2.06 34.07±10.92對(duì)照組 2.49±0.42 1.84±0.56 2.41±0.21 36.35±2.1 20.32±1.86 30.16±11.20

表4 兩組患者臨床療效比較 （n=48）

3 討論

添加ω-3PUFA的腸外營(yíng)養(yǎng)液可促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)和降低胃癌患者術(shù)后的并發(fā)癥[3]?？赡茉诮Y(jié)直腸癌圍術(shù)期內(nèi)也可以減輕炎癥反應(yīng)和降低結(jié)直腸癌患者術(shù)后的并發(fā)癥。方玉等[4]研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者占43.65%，有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持率為11.7%，術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持率為100%，NRS-2002風(fēng)險(xiǎn)篩查≥3分的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為9.1%，NRS-2002風(fēng)險(xiǎn)篩查＜3分患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為7.1%。歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)建議，營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)貫穿于整個(gè)治療過(guò)程中，并且對(duì)存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性營(yíng)養(yǎng)支持，特別是對(duì)于圍手術(shù)期患者，從術(shù)前開(kāi)始營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，并進(jìn)行干預(yù)，可以最大限度地改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能，提高患者的臨床療效[5]。

腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[6]。炎癥的調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞效應(yīng)劑是腫瘤局部微環(huán)境的重要組成要素。ω-3多不飽和脂肪酸能降低膿毒癥患者白介素6等的水平，提高機(jī)體免疫力，從而改善患者預(yù)后[7]。無(wú)論炎癥如何起源，腫瘤微環(huán)境中炎癥的存在對(duì)腫瘤的發(fā)生都有促進(jìn)作用[8]。ω-3脂肪酸的補(bǔ)充促進(jìn)的癌癥細(xì)胞的凋亡。FUKUI等[9]研究表明，給予動(dòng)物富含高水平二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的膳食，通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激好細(xì)胞死亡，抑制無(wú)胸腺裸鼠體內(nèi)異種移植的人類(lèi)胰腺癌的生長(zhǎng)。然而，二十碳五烯酸能同時(shí)誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞的自噬，自噬的誘導(dǎo)降低其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。

腫瘤的炎癥微環(huán)境對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及抵抗治療發(fā)揮重要作用[10]。必需脂肪酸的攝入，通過(guò)使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性增加及增加正常細(xì)胞對(duì)毒性效應(yīng)的抵抗力。在動(dòng)物模型中，這一假設(shè)已經(jīng)得到印證。LEE等[11]研究，短期空腹對(duì)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞及動(dòng)物模型的效應(yīng)，結(jié)果顯示,反復(fù)空腹可促進(jìn)大范圍腫瘤的分化應(yīng)激敏感性，并可能取代或增強(qiáng)潛在的各類(lèi)癌治療中化療藥物的效能。然而，該方法（空腹或禁食）在臨床實(shí)踐中難以實(shí)行，因?yàn)榘┌Y患者本身就易于發(fā)展為營(yíng)養(yǎng)不良，且禁食可能加速惡液質(zhì)的出現(xiàn)。因腫瘤生長(zhǎng)與葡萄糖和胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ的循環(huán)水平相關(guān)，任何抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)也可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性增加，且能增加正常細(xì)胞對(duì)癌癥治療毒性的抵抗力。更有趣的是，實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，血漿胰島素樣生長(zhǎng)因子I水平隨著膳食中ω-3脂肪酸與ω-6脂肪酸的比率增加而降低。

炎癥反應(yīng)是在人體受到傷害時(shí)的正常反應(yīng)，是先天免疫很重要的一部分，慢性炎癥可能和癌癥發(fā)展有密切的關(guān)系。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持在后期能有效的提高機(jī)體血清白蛋白水平，減少相關(guān)性感染的發(fā)生[12]。本研究結(jié)果表明，圍手術(shù)期給予ω-3 PUFA可以減低結(jié)直腸癌患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)，ω-3PUFA的補(bǔ)充可能代表癌癥患者一種臨床相關(guān)的佐劑治療。

本研究結(jié)果表明，添加ω-3PUFA完全可以實(shí)現(xiàn)患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的恢復(fù)。除其在提供能量的基礎(chǔ)功能外，考慮還與其能夠降低炎癥反應(yīng)有關(guān)。ω-3PUFA通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)因子的釋放，使患者經(jīng)歷較短的高分解代謝期，蛋白質(zhì)及能量消耗減少，得以?xún)?chǔ)備。另外，快速康復(fù)外科的理念要求，應(yīng)盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，以刺激腸道蠕動(dòng)，調(diào)動(dòng)患者免疫功能，本研究從術(shù)后第3天開(kāi)始逐步序貫啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，對(duì)于營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的恢復(fù)起到積極作用。隨著快速康復(fù)外科的不斷發(fā)展，單純維護(hù)性營(yíng)養(yǎng)支持治療已經(jīng)不能滿(mǎn)足快速康復(fù)的要求，序貫免疫營(yíng)養(yǎng)治療優(yōu)勢(shì)逐漸突顯，或許會(huì)將成為圍手術(shù)期患者治療中不可缺少的部分[13]。

綜上所述，圍手術(shù)期應(yīng)用ω-3PUFA可以抑制結(jié)、直腸癌術(shù)后炎癥因子的釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)，改善患者的免疫狀態(tài)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，減低并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，同時(shí)，ω-3PUFA可以提供其他脂肪乳劑相當(dāng)量的能量，可作為能量來(lái)源改善患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，達(dá)到營(yíng)養(yǎng)治療的效果，使免疫營(yíng)養(yǎng)治療成為腫瘤綜合治療的重要手段。

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（李科 編輯）

Effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids on inflammatory reaction after laparoscopic surgery for colorectal cancer*

Guang Sun1,Chao Xu2,Quan Xie1,Bo Peng1
[1.Department of Gastrointestinal Surgery;2.Department of Clinical Nutrition,Haikou People's Hospital(Haikou Hospital Affiliated to Xiangya Medical School,Central South University,Haikou,Hainan 570208,China]

ObjectiveTo investigate the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids(PUFA)on postoperative inflammatory response and clinical efficacy in colorectal cancer patients with laparoscopic surgery.MethodsAll the patients with colorectal cancer undergoing laparoscopic surgery in our department from February 2014 to May 2015 were prospectively enrolled in the study.The patients who matched the selection criteria were randomly divided into two groups:trial group (with omega-3 PUFA in parenteral nutrition preparations)and control group(without omega-3 PUFA in parenteral nutrition preparations).Levels of inflammatory factors(serum CRP,procalcitonin and IL-6)and nutrition-related proteins (albumin,prealbumin,retinol conjugated protein and transferrin)were compared between the two groups before operation and on the 1st and 6th day after operation.Other clinically relevant indicators were compared between the two groups as well.ResultsThere were no significant differences in inflammatory factors or nutrition related proteins between the two groups before operation (P＞0.05).The levels of C reactive protein,procalcitonin and IL-6 were significantly different at different time points(P＜0.05).There were significant differences in the levels of C reactive protein,procalcitonin and IL-6 between the two groups(P＜0.05).On the 6th day after operation,the levels of inflammatory cytokines,including CRP,procalcitonin and IL-6 in the trial group were significantly lower than those of the controlgroup(P＜0.05).The variation trends of inflammatory factors were significantly different between the two groups(P＜0.05).ConclusionsOmega-3 PUFA can reduce the release of inflammatory factors,lower the incidences of postoperative complications,and expedite postoperative recovery.

colorectal cancer;omega-3 polyunsaturated fatty acid;inflammatory factor

R735.37

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.12.24

1005-8982（2017）12-0116-05

2016-08-31

海南省自然科學(xué)基金（No：2014-814374）

謝權(quán)，Tel：13098928290