馬忠偉* 王秋玲黃東力

（1 山東省昌邑市人民醫(yī)院集中采購(gòu)辦公室，山東 昌邑 261300；2 山東省昌邑市人民醫(yī)院 普外一科，山東 昌邑 261300；3 山東省昌邑市人民醫(yī)院普外二科，山東 昌邑 261300）

艾司奧美拉唑鈉對(duì)重癥急性胰腺炎患者腸黏膜屏障功能及炎性反應(yīng)的影響

馬忠偉1* 王秋玲2黃東力3

（1 山東省昌邑市人民醫(yī)院集中采購(gòu)辦公室，山東 昌邑 261300；2 山東省昌邑市人民醫(yī)院 普外一科，山東 昌邑 261300；3 山東省昌邑市人民醫(yī)院普外二科，山東 昌邑 261300）

目的 探討艾司奧美拉唑鈉對(duì)重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的臨床療效。方法 采用回顧性分析法，將本院收治的102例SAP患者根據(jù)治療方法進(jìn)行分組：A組（腸外營(yíng)養(yǎng)組）、B組（腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組）、C組（艾司奧美拉唑鈉+腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組）。各組入院后均進(jìn)行基礎(chǔ)治療，在此基礎(chǔ)上A組給予腸外營(yíng)養(yǎng)治療，B組給予早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，C組在B組治療基礎(chǔ)上加用質(zhì)子泵抑制劑艾司奧美拉唑鈉。療程均為14 d。各組治療前、治療后7 d時(shí)采用比濁法檢測(cè)血漿內(nèi)毒素水平，采用酶學(xué)分光光度法檢測(cè)血漿D-乳酸、二胺氧化酶水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。比較各組治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分，觀察并比較各組患者繼發(fā)感染率、手術(shù)率、病死率、住院時(shí)間、住院費(fèi)用。結(jié)果 B、C組治療后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶、IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平、APACHE Ⅱ評(píng)分明顯低于A組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。C組治療后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶、IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平、APACHE Ⅱ評(píng)分明顯低于B組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。C組繼發(fā)感染率、手術(shù)率、病死率均明顯低于A、B組，平均住院時(shí)間與平均住院費(fèi)用均明顯少于A、B組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論 艾司奧美拉唑鈉聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療能明顯改善患者腸道黏膜屏障功能，下調(diào)機(jī)體炎癥水平，對(duì)SAP的療效更顯著、更穩(wěn)定。

艾司奧美拉唑鈉；重癥急性胰腺炎；炎癥；腸黏膜

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）常繼發(fā)感染、全身炎性反應(yīng)，究其根源，與腸道黏膜屏障受損、細(xì)菌和內(nèi)毒素易位密切相關(guān)[1]。在SAP的臨床治療中，保護(hù)腸黏膜屏障功能、減輕全身炎性反應(yīng)為治療的主要目的。目前，臨床上對(duì)SAP提倡非手術(shù)為主的綜合治療方法，抑酸劑的應(yīng)用不僅能夠顯著減少胃酸對(duì)胰液分泌的刺激，還可有效預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生發(fā)展[2]。艾司奧美拉唑鈉為質(zhì)子泵抑制劑，近年來(lái)是臨床學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)與研究的熱點(diǎn)。本研究探討了艾司奧美拉唑鈉對(duì)SAP的治療效果與作用機(jī)制。為臨床相關(guān)研究提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取本院2013年12月至2015年12月收治的SAP患者共102例，其中男70例，女32例，年齡35～75歲，平均年齡（49.5±5.0）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：首次診治，臨床診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組制定的《急性胰腺炎診治指南（2014版）》中對(duì)SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有急性/慢性胰腺炎病史；惡性腫瘤患者；腸道功能障礙患者；發(fā)病至入院超過(guò)48 h的患者；妊娠婦女。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并取得患者知情同意，由患者及家屬書(shū)面簽訂知情同意書(shū)。

1.2 分組：本研究采用回顧性分析法，根據(jù)治療方法將納入的102例SAP患者進(jìn)行分組：A組（腸外營(yíng)養(yǎng)組）、B組（腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組）、C組（艾司奧美拉唑鈉+腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組）。各組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

1.3 方法

1.3.1 治療方法?；A(chǔ)治療：各組入院后均進(jìn)行胃腸減壓、抑制胰酶分泌、抗感染、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等基礎(chǔ)治療。同時(shí)給予科學(xué)護(hù)理，密切觀察患者生命體征等。

表1 各組一般資料比較（）

表1 各組一般資料比較（）

組別例數(shù)性別(男/女;例)年齡(歲)發(fā)病時(shí)間(h) A組3523/1248.4±3.212.5±2.0 B組3323/1050.2±4.913.6±2.2 C組3424/1049.5±5.013.8±2.5

表2 各組治療前后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平比較（）

表2 各組治療前后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平比較（）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與A組治療后比較，##P＜0.01；與B組治療后比較△△P＜0.01

項(xiàng)目A組(n=35)B組(n=33)C組(n=34)治療前治療后治療前治療后治療前治療后血漿內(nèi)毒素(EU/mL)6.8±0.75.3±0.6**6.9±0.84.3±0.5**##7.0±0.93.2±0.4**##△△D-乳酸(mg/L)17.6±1.614.3±1.5**18.1±1.912.5±1.3**##18.5±2.09.6±1.1**##△△二胺氧化酶(ng/L)5.3±0.44.3±0.5**5.4±0.43.5±0.3**##5.1±0.62.7±0.3**##△△

表3 各組治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平比較（）

表3 各組治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平比較（）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與A組治療后比較，##P＜0.01；與B組治療后比較△△P＜0.01

項(xiàng)目A組(n=35)B組(n=33)C組(n=34)治療前治療后治療前治療后治療前治療后IL-6(ng/L)90.4±8.575.6±6.9**88.1±7.056.3±5.2**##85.4±7.939.3±3.8**##△△IL-8(ng/L)132.4±12.5112.5±10.6**130.3±13.787.8±9.7**##134.8±15.253.5±6.9**##△△TNF-α(ng/L)85.4±9.170.7±8.0**92.4±9.956.7±6.2**##88.8±9.442.3±4.7**##△△hs-CRP(mg/L)175.7±21.3145.7±20.7**180.8±18.9108.6±9.9**##171.2±19.772.4±9.5**##△△

營(yíng)養(yǎng)方法：患者入院后，在生命體征較平穩(wěn)情況下（發(fā)病48 h內(nèi)）計(jì)算所需總熱量（按照Harris-Benedict公式），各組分別配制等熱量的腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)液。A組采用腸外營(yíng)養(yǎng)輸注泵，通過(guò)中心靜脈置管持續(xù)輸入營(yíng)養(yǎng)液。注意檢測(cè)血糖、保持氮平衡、維生素及微量元素的充足。B組患者經(jīng)鼻胃鏡放置腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管，經(jīng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸注泵輸注營(yíng)養(yǎng)液。C組在B組治療基礎(chǔ)上加用質(zhì)子泵抑制劑艾司奧美拉唑鈉（商品名：艾速平，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)）40 mg+0.9%氯化鈉溶液100 mL，靜脈滴注，1次/12小時(shí)。

以上治療療程均為14 d。

1.3.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法：各組治療前、治療后7 d時(shí)清晨分別空腹抽取靜脈血5 mL。采用比濁法檢測(cè)血漿內(nèi)毒素水平，采用酶學(xué)分光光度法檢測(cè)血漿D-乳酸、二胺氧化酶水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。

比較各組治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分，觀察并比較各組患者繼發(fā)感染率、手術(shù)率、病死率、住院時(shí)間、住院費(fèi)用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SAS9.0軟件分析，計(jì)量資料用 表示，行方差齊性分析，方差齊者兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，方差不齊者采用秩和檢驗(yàn)；四格表資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組治療前后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平比較：各組治療前血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后水平均明顯低于治療前，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。B、C組治療后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平明顯低于A組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。C組治療后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平明顯低于B組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

2.2 各組治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平比較：各組治療前血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平無(wú)明顯差異（P＞

0.05），治療后水平均明顯低于治療前，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。B組、C組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于A組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。C組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于B組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

2.3 各組治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分比較：A、B、C組治療前APACHEⅡ評(píng)分分別為（12.5±1.5）分、（13.4±1.6）分、（13.0±1.4）分；治療后APACHE Ⅱ評(píng)分分別為（10.3±1.1）分、（6.3±0.7）分、（3.8±0.5）分。各組治療后APACHE Ⅱ評(píng)分均較治療前明顯降低，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B、C組治療后APACHE Ⅱ評(píng)分明顯低于A組治療后，C組治療后APACHE Ⅱ評(píng)分明顯低于B組治療后，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 各組繼發(fā)感染率、手術(shù)率、病死率、住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較：由表4可見(jiàn)，B、C組繼發(fā)感染率、手術(shù)率、病死率均明顯低于A組，平均住院時(shí)間與平均住院費(fèi)用均明顯少于A組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。C組繼發(fā)感染率、手術(shù)率、病死率均明顯低于B組，平均住院時(shí)間與平均住院費(fèi)用均明顯少于B組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 各組繼發(fā)感染率、手術(shù)率、病死率、住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較（）

表4 各組繼發(fā)感染率、手術(shù)率、病死率、住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較（）

注：與A組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與B組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

項(xiàng)目A組(n=35)B組(n=33)C組(n=34)繼發(fā)感染率[n(%)]18(51.4)12(36.4)*6(17.6)*#手術(shù)率[n(%)]17(48.6)11(33.3)*5(14.7)*#病死率[n(%)]14(40.0)5(15.2)*2(5.9)*#住院時(shí)間(d)38.5±3.128.5±3.5**21.0±1.8**##住院費(fèi)用(萬(wàn)元)9.5±1.56.5±0.6**6.0±0.7**##

3 討 論

研究[4]表明，重癥急性胰腺炎（SAP）常繼發(fā)感染、全身炎性反應(yīng)，甚至多臟器功能衰竭，病死率高達(dá)36%～50%。究其根源，與腸道黏膜屏障受損、細(xì)菌和內(nèi)毒素易位密切相關(guān)。因此，在SAP的臨床治療中，保護(hù)腸黏膜屏障功能、減輕全身炎性反應(yīng)為治療的主要目的，以期最終達(dá)到減少多臟器功能衰竭發(fā)生的治療效果[5]。目前，SAP的營(yíng)養(yǎng)模式正在發(fā)生變化，與腸外營(yíng)養(yǎng)相比較，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)更能夠增加腸道血流，防治腸道黏膜萎縮，在保護(hù)腸道黏膜代謝及免疫功能方面發(fā)揮更佳的作用。因此，臨床上提倡非手術(shù)為主的綜合治療方法，在綜合治療中抑酸劑的應(yīng)用至關(guān)重要，不僅能夠顯著減少胃酸對(duì)胰液分泌的刺激，還可有效預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生發(fā)展。

艾司奧美拉唑鈉為質(zhì)子泵抑制劑，是具有強(qiáng)效、持久、快速抑酸等優(yōu)勢(shì)的臨床抑酸治療一線藥物，已獲得臨床路徑及多個(gè)指南/共識(shí)的一致推薦。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于艾司奧美拉唑與SAP的相關(guān)研究較少，但卻是臨床學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)與研究的熱點(diǎn)。本研究以SAP患者的腸黏膜屏障功能相關(guān)指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、臨床療效、安全性等為觀察靶點(diǎn)，探討艾司奧美拉唑鈉對(duì)SAP的治療效果與作用機(jī)制。為臨床相關(guān)研究提供客觀依據(jù)。

SAP病程早期，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放大量促炎介質(zhì)，可加重胰腺損傷。釋放大量的IL-6可誘導(dǎo)機(jī)體急性反應(yīng)蛋白合成，在免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)等多方面發(fā)揮重要作用[6]。某[7]的研究表明，血清中IL-6的濃度變化可作為早期識(shí)別急性胰腺炎的有效指標(biāo)。IL-8與急性胰腺炎患者病情向重癥化發(fā)展密切相關(guān)，研究[8]顯示，在SAP患者中普遍存在血清IL-8水平明顯升高的現(xiàn)象，提示IL-8與SAP病情發(fā)展密切相關(guān)。TNF-α為評(píng)價(jià)機(jī)體炎癥活動(dòng)度的敏感指標(biāo)，可造成細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的大量釋放，間接加重SAP病情。相關(guān)報(bào)道[9]稱，在SAP早期即存在血清TNF-α水平明顯升高的現(xiàn)象。CRP與機(jī)體嚴(yán)重程度、范圍存在一定平行性，SAP患者的整個(gè)病程中均存在血清CRP水平明顯升高的現(xiàn)象[10]，提示CRP可作為評(píng)價(jià)急性胰腺炎嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本研究顯示，各組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平均明顯低于治療前，提示經(jīng)過(guò)治療SAP患者機(jī)體炎癥水平有下降趨勢(shì)。C組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于A、B組，提示艾司奧美拉唑鈉在下調(diào)SAP患者血清炎癥方面療效更顯著。

腸道是SAP急性應(yīng)激反應(yīng)的中心器官，腸道黏膜屏障的完整性對(duì)抵抗腸源性細(xì)菌具有重要作用。SAP早期即有腸黏膜屏障完整性破壞的現(xiàn)象，血漿內(nèi)毒素水平升高，表明腸黏膜屏障破壞時(shí)導(dǎo)致嚴(yán)重革蘭陰性菌感染，大量?jī)?nèi)毒素釋放入血。D-乳酸由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，當(dāng)腸黏膜通透性增加時(shí)可進(jìn)入血液循環(huán)[11]。當(dāng)腸黏膜脫落時(shí)，小腸黏膜和纖毛上皮細(xì)胞中的二胺氧化酶可進(jìn)入血液。因此，當(dāng)血中內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平升高時(shí)，表明腸黏膜屏障受到破壞，升高的水平越大，說(shuō)明腸黏膜受損越重。本研究顯示，各組治療后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平均明顯低于治療前。C組治療后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平明顯低于A、B組，提示艾司奧美拉唑鈉能明顯改善SAP患者的腸黏膜屏障功能。我們研究還發(fā)現(xiàn)，在APACHE Ⅱ評(píng)分、繼發(fā)感染率、手術(shù)率、病死率、住院時(shí)間、住院費(fèi)用等方面，聯(lián)合艾司奧美拉唑鈉的C組較A、B組具有明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，艾司奧美拉唑鈉聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療能明顯改善患者腸道黏膜屏障功能，下調(diào)機(jī)體炎癥水平，對(duì)SAP的療效更顯著、更穩(wěn)定。

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Effects of Estradiol Sodium on Intestinal Mucosal Barrier Function and Inflammatory Response in Patients with Severe Acute Pancreatitis

MA Zhong-wei1, WANG Qiu-ling2, HUANG Dong-li3
(1 Department of Centralized Of fi ce, Changyi People’s Hospital, Changyi 261300, China; 2 No.1 Department of General Surgery, Changyi People’s Hospital, Changyi 261300, China; 3 No.2 Department of General Surgery, Changyi People’s Hospital, Changyi 261300, China)

Objective To explore the influence of Esomeprazole Sodium on severe acute pancreatitis. Methods Using retrospective analysis method, 102 patients with SAP were divided into group A (parenteral nutrition) and group B (enteral nutrition), group C (enteral nutrition+Esomeprazole Sodium). Before and after treatment, using turbidimetric method to detect the plasma endotoxin level, enzymatic spectrophotometry to detect the plasma D-lactic acid, diamine oxidase level. Using ELISA method to detect the serum IL-6, IL-8, TNF-α, hs-CRP levels. Comparison the APACHE Ⅱ score, secondary infection, operation rate, mortality, length of hospital stay, hospital expenses Results After treatment, C group of plasma endotoxin, D-lactic acid, diamine oxidase, IL-6, IL-8, TNF-α, hs-CRP level, the APACHE Ⅱ score was lower than that group A and B (P＜0.01). Secondary infection rate, operation rate, mortality rate was lower in group C than group A, B. In group C The average hospitalization time and average hospitalization expenses were signifcantly less than group A, B (P＜0.01). Conclusion Esomeprazole Sodium with early enteral nutrition therapy can obviously improve the intestinal mucosal barrier function, cut the body infammation levels, curative effect is more signifcant and more stable for SAP.

Esomeprazole sodium; Severe acute pancreatitis; Infammation; Intestinal mucosa

R576

B

1671-8194（2017）17-0012-03

*通訊作者：E-mail:Cymzw@163.com