施翔

摘要：概述了透皮給藥的微乳滲透機制，闡述并分析微乳滲透機制中各組分及結(jié)構(gòu)對透皮給藥的影響和微乳中加入促滲劑的可行性。

關(guān)鍵詞：透皮給藥；促滲劑；微乳

近年來，微乳在透皮給藥中的研究已成為熱點之一。由于微乳對水溶性及脂溶性藥物均具有良好的溶解性，可增大難溶性藥物的溶解度、提高易溶性藥物的穩(wěn)定性；適于口服、注射或經(jīng)皮給藥。用作透皮給藥系統(tǒng)載體時，由于微乳粒徑小，具有較強的組織親和力，可使活性物質(zhì)的透皮擴散速率增加，提高藥物吸收。通過對微乳促進透皮吸收、分析影響微乳透皮吸收的因素、討論了加入促滲劑的可行性及微乳滲透現(xiàn)狀和發(fā)展前景。

1、微乳促滲的作用

微乳的促滲增加藥物的溶解性，對藥物良好的溶解性可增大微乳與皮膚間的濃度梯度，以促進藥物的透皮吸收。NMR分光鏡檢測表明，藥物在微乳中的溶解性較其它劑型（o/w型乳劑和凝膠劑）有所增強；體外透皮試驗表明，利多卡因微乳比普通的o/w型乳劑透皮速率增加了4倍，鹽酸匹羅卡因微乳比凝膠的透皮速率增加10倍。

微乳的促滲改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，當微乳的水相滲入極性區(qū)時，增加了角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的膜內(nèi)面積，細胞間蛋白質(zhì)的溶脹導致脂質(zhì)雙分子層架構(gòu)破壞，從而利于藥物的滲透。Gloor等將20名志愿者的腳部皮膚用硝酸銀染色，比較微乳、凝膠等消除黑色硝酸銀的能力。結(jié)果顯示微乳去角質(zhì)的作用較強，提示由于微乳制劑中存在的表面活性劑等成分起作用，從而促進藥物透皮。

微乳的促滲促進毛囊吸收。因毛囊吸收面積較大，具有大量毛細管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可作為快速傳輸通道，使藥物繞過連續(xù)角質(zhì)層而達到局部皮膚病灶或者進入全身循環(huán)。微乳中加入的透皮促進劑可擴大汗腺和毛囊開口，通過膨脹和軟化角質(zhì)層使汗腺、毛囊的開口變大，有利于藥物透過和吸收。

2、微乳組成對透皮的影響

表面活性劑的選擇取決于微乳所需的特性和使用目的。吐溫類、司盤類、芐澤類等因毒性和刺激性均較小，故較常用。卵磷脂（PC）既是生物膜的組成成分，又具有促透功能，在高濃度時對皮膚也無刺激性或毒性，用作表面活性劑時，既可減輕不良反應，又可破壞角質(zhì)層脂質(zhì)，提高藥物的滲透速率。因此目前以卵磷脂為表面活性劑制備各種載藥微乳的報道較多。如Paolino等用卵磷脂-正丁醇-甘油三酯-水制備的o/w型酮洛芬微乳具有較好的穩(wěn)定性。

助表面活性劑的目的是進一步降低界面張力，增加界面膜的流動性，調(diào)節(jié)到合適的HLB值，使微乳更易自發(fā)形成。常用低級醇、有機胺、鏈烷酸、單雙鏈烷酸甘油酯及聚氧乙烯脂肪酸酯等。醇類能增大藥物溶解度，增加載藥量，形成的微乳區(qū)域較大。這可能與醇嵌入到表面活性劑的位置和調(diào)節(jié)親水親油性能的能力有關(guān)。表面活性劑在油水界面形成膜時，碳鏈較短的助表面活性劑被吸附入表面活性劑極性端的一側(cè)，碳鏈較長的則嵌入表面活性劑的碳鏈中。許多中鏈醇（如正丁醇等）對皮膚具有強刺激性或毒性。

表面活性劑-助表面活性劑質(zhì)量比（Km）Kweon等[7]對雙氯芬酸經(jīng)皮轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的研究表明，藥物經(jīng)皮吸收程度不僅依賴于水相和油相的含量，還與Km值有關(guān)。在Labrasol-乙醇-月桂醇-水微乳體系中，當Km為6∶1和2∶3時，微乳區(qū)面積無顯著差異，但后者藥物透皮吸收程度比前者增加了10倍，皮膚滲透率提高3-5倍。

一般而言，在一定的范圍內(nèi)，油的相對分子質(zhì)量越小，對藥物的溶解能力越強。油相分子鏈過長時不能形成微乳，原因在于大分子油相不易嵌入表面活性劑形成界面膜中，而小分子油相則易嵌入。因此宜選用中短鏈油相，如油酸、十四烷酸異丙酯（IPM）、棕櫚酸異丙酯 （IPP）、乙酸甘油酯及中鏈甘油三酯等。油酸對藥物的溶解能力較佳，該體系微乳的滲透率是不含油酸體系的77倍。Km一定時，油相含量增大（5%、10%和15%）則藥物滲透速率顯著增強。

微乳中的水分達到一定程度后，親水性物質(zhì)才會從微乳中釋放。隨著水相含量的增大，多余的水分與角質(zhì)層中角蛋白的水合作用增強，使藥物順利透過皮膚。Sintov等在混合表面活性劑[油酸甘油酯-聚氧乙烯40脂肪酸衍生物（2∶3）]-四甘醇棕櫚酸異丙酯-水微乳體系中，在油相比例、Km值等條件一定的情況下，當含水量分別為12%、20%、3 0%時，體外穩(wěn)態(tài)累積滲透速率分別為（1 2 . 5 0 ±4.31）、（45.78±5.15）和（61.60±9.99）？g·cm-2·h-1。

3、微乳結(jié)構(gòu)對透皮的影響

o/w型微乳具有一定的表面活性，不論藥物在水相還是油相中，通過角質(zhì)層或毛囊的機率更高，吸收較傳統(tǒng)透皮制劑更快。傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜（FTIR）顯示微乳中水和AOT使更多的脂質(zhì)烴基鏈處于無序狀態(tài)，水合作用增強，且微乳與角質(zhì)層相互作用，w/o型微乳是其水溶液或膠體液的6～13倍，且角質(zhì)層厚度與毛囊類型對菊粉微乳透皮性無顯著影響，但與表面活性劑的HLB值關(guān)系密切。

研究顯示，1%的氟尼酸（niflumic acid）雙連續(xù)型微乳的療效與市售的3%o/w型微乳相同。 微透析技術(shù)研究表明，9.1%的利多卡因雙連續(xù)型微乳的在體大鼠皮膚吸收系數(shù)比市售5% o/w型乳膏高8倍，時滯作用則下降25%；鹽酸丙胺卡因吸收系數(shù)是水凝膠的2倍，時滯作用則下降10倍。7.5%利多卡因微乳較市售5%乳膏在健康志愿者真皮層的吸收系數(shù)增加2.9倍。表面活性劑本身具有促滲劑的作用，如油酸、IPP、IPM等。處方中可再添加一些化學促滲劑以促進藥物吸收，如萜烯類化合物的促滲機制可能是與角質(zhì)層脂質(zhì)作用，導致藥物在角質(zhì)層中的溶解性增強，分配系數(shù)增大，其滲透效應強度主要依賴于藥物及所用載體的親脂性。其它促進劑包括月桂氮 酮（azone）、巰基乙酸鈣、辛酸單甘油醇等。但吸收促進劑可引起皮膚不同程度的刺激反應，所以這也是以后要重點解決的問題。

4、微乳滲透現(xiàn)狀和發(fā)展前景

以微乳為載體的透皮制劑只適用于低分子量藥物，仍處于實驗室研發(fā)階段，有文獻報道利用不同的模型模擬微乳對人體的透皮過程，以及藥物加入后微乳理化特性的變化情況。此外，微乳中表面活性劑用量較大，對皮膚的刺激性比較強，尤其長期貯存后水分蒸發(fā)，表面活性濃度更高，刺激性更強。因此，低毒低刺激新型表面活性劑亦是研究方向之一。目前，許多研究者提出了將微乳加至凝膠基質(zhì)中形成的凝膠。與常規(guī)微乳相比該系統(tǒng)可能更適于作為水溶性藥物局部給藥的載體。

參考文獻：

[1] 俞 媛， 高 申， 陳 琰， 等. 鹽酸哌甲酯-卵磷脂微乳的制備及透皮吸收作用[J].中國藥學雜志， 2005， 40（11）：843-845.

[2] Gloor M， Haus G， Keipert S. Keratolytic activity ofmicroemulsions [J].Skin Pharmacol Appl Skin Physiol，2003， 16（3）： 151-155.

[3] Paolino D， Ventura CA， Nisticò S， et al. Lecithinmicroemulsions for the topical administration of ketoprofen：percutaneous adsorption through human skin and in vivohuman skin tolerability[J]. Int J Pharm， 2002， 244（1-2）：21-31.