肖旻，徐秋貞

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 放射科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

磨玻璃結(jié)節(jié)肺腺癌CT征象與病理分類及EGFR、ALK基因突變相關(guān)性的研究進(jìn)展

肖旻1，徐秋貞2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 放射科，江蘇 南京 210009)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中以肺腺癌最為高發(fā)，其不同組織亞型的臨床特點(diǎn)、影像表現(xiàn)、病理學(xué)和基因?qū)W特征各不相同。2011年2月，國際肺癌研究學(xué)會(huì)(IASLC)、美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)公布了肺腺癌的國際多學(xué)科分類。根據(jù)此分類法，我們將從磨玻璃結(jié)節(jié)肺腺癌的病理分類與CT征象的相關(guān)性，以及肺腺癌EGFR、ALK基因突變與CT征象相關(guān)性兩方面入手，作一綜述。

肺腺癌； 磨玻璃結(jié)節(jié)； 表皮生長因子受體； 間變性淋巴瘤激酶； 文獻(xiàn)綜述

肺腺癌是最常見的肺癌組織亞型，無論吸煙與否，患者診斷肺癌后的平均5年生存率是17%[1]，肺腺癌患者預(yù)后與切除肺葉的組織病理學(xué)侵襲性直接相關(guān)[2]。肺腺癌的CT征象與其病理學(xué)及生物學(xué)特性有十分密切的關(guān)系，對(duì)臨床診斷、治療及預(yù)測(cè)肺腺癌的轉(zhuǎn)歸有重要價(jià)值。

肺腺癌表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)是目前已知的肺腺癌的主要突變基因。基因與影像檢測(cè)相結(jié)合的手段不僅可以客觀解釋腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)的多樣性和復(fù)雜性，并且可預(yù)測(cè)某些特征影像表現(xiàn)與基因的相關(guān)性。作者就近年來肺腺癌CT征象與病理學(xué)分類及EGFR、ALK基因突變相關(guān)方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肺腺癌的分類

肺腺癌的病理分類不斷被更新，同時(shí)其他如影像學(xué)、基因?qū)W、腫瘤學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展使人們對(duì)肺腺癌的認(rèn)識(shí)逐步加深。2011年，國際肺癌研究學(xué)會(huì)(IASLC)、美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)公布了多學(xué)科肺腺癌分類，該分類建議完全廢止細(xì)支氣管肺泡癌，將其劃入新增的亞型里[3]。新分類將肺腺癌分為4類，分別為浸潤前病變、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、浸潤性腺癌(invasive carcinoma，IPA)以及變型。不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)及原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)歸于浸潤前病變。

2 磨玻璃結(jié)節(jié)(GGN)肺腺癌的病理學(xué)分類與CT征象

2.1 AAH

1999年，WHO首次提出了AAH的概念，它提出，AAH是一個(gè)局限于肺泡和呼吸細(xì)支氣管的立方或柱狀上皮細(xì)胞層的不典型增生，是一種浸潤前的病變[4]。Yokose等[5]研究發(fā)現(xiàn)，554名肺癌患者中有12%的病人被發(fā)現(xiàn)AAH。AAH在CT上的典型表現(xiàn)是無實(shí)性成分的微弱GGN，即一個(gè)典型的邊界清楚的橢圓形或圓形病灶[6]。它可以是孤立病灶，也可以是多病灶，通常小于5 mm，也有病例報(bào)道有2 cm大小的AAH[7]。磨玻璃密度提示肺泡隔內(nèi)肺泡壁細(xì)胞不典型增生。有文獻(xiàn)表明，純GGN不一定是AAH，因?yàn)锳IS和腺癌可具有相同的外觀[8]。

2.2 AIS

2.3 MIA

2011年新分類定義MIA為浸潤深度5 mm，但大小≤3 cm的肺腺癌。雖然其生長方式仍以貼壁為主，但在CT中，這些基質(zhì)浸潤的部分表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)中的小實(shí)性成分。Yim等[13]對(duì)21名組織病理學(xué)診斷為BAC(微小浸潤0～5 mm混合亞型，基本上相當(dāng)于MIA)的患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)其5年生存率為100%。2009年，Maeshima等[14]報(bào)道了122名診斷為BAC(0～5 mm浸潤)的病人術(shù)后5年生存率為100%。近期，Kadota等報(bào)道了2名AIS患者和34名MIA患者術(shù)后未復(fù)發(fā)[15]。綜上，大量研究表明MIA患者的術(shù)后生存率較高。

2.4 IPA

Yoshizawa等[2]研究發(fā)現(xiàn)，切除的肺腺癌組織中，絕大多數(shù)是IPA。對(duì)IPA進(jìn)行分類的困難之處在于其組織學(xué)生長的廣泛異質(zhì)性。新分類根據(jù)IPA的主要生長模式，將其分為貼壁生長為主、腺泡為主、乳頭狀為主、微乳頭狀為主或具有黏液產(chǎn)生的實(shí)性為主4個(gè)類型。以前歸類為黏液性BAC在新分類中定義為浸潤性黏液腺癌。有學(xué)者認(rèn)為，浸潤性黏液腺癌和其他亞型的肺腺癌在遺傳學(xué)上是截然不同的，這與KRAS突變及HNF4α表達(dá)水平上調(diào)有關(guān)[16]。

IPA的CT表現(xiàn)取決于優(yōu)勢(shì)亞型，但由于其浸潤性，多數(shù)結(jié)節(jié)中有實(shí)性成分，這與組織病理學(xué)中看到的>5 mm明顯浸潤相對(duì)應(yīng)[3]。與此類似，貼壁生長為主腺癌中的磨玻璃成分與腫瘤的非浸潤成分相對(duì)應(yīng)。除此以外，尚未有研究提出IPA亞型間CT表現(xiàn)的不同之處。

近年來，使用成像技術(shù)來預(yù)測(cè)肺腺癌的浸潤性成為新的研究熱點(diǎn)。一些研究發(fā)現(xiàn)，在CT上，結(jié)節(jié)實(shí)性部分的大小比結(jié)節(jié)的總大小更能預(yù)測(cè)肺癌患者的預(yù)后[17]?？諝庵夤苷鞯拇嬖陲@著提示病灶為IPA而非MIA[18]。盡管如此，MIA與IPA之間的差異并不總是很顯著。盡管結(jié)節(jié)內(nèi)部存在大的實(shí)性成分提示IPA可能大，有人發(fā)現(xiàn)當(dāng)病灶>16.4 mm時(shí)，純GGN更有可能是IPA[18]。

2.5 CT征象與病理分類的相關(guān)性

吳芳等[19]研究發(fā)現(xiàn)，將肺腺癌患者胸部CT中病灶的流行病學(xué)與影像學(xué)特征如位置、大小、形狀、密度、空泡征等與其病理亞型AAH、AIS、MIA及IPA作對(duì)照，得出病灶大小、密度、空泡征的有無以及邊緣情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而其他如性別分布、年齡大小、空氣支氣管征等則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著AAH到IPA的惡性程度的增加，病變體積增大、密度增加，空泡征、分葉征、毛刺征出現(xiàn)的概率也顯著增加。

3 EGFR基因突變的相關(guān)研究

有研究[20]發(fā)現(xiàn)，女性腺癌患者中，非吸煙者EGFR基因突變發(fā)生率較高。就分化程度而言，Liu等[21]報(bào)道原發(fā)性肺腺癌中中、低分化者突變率低于高分化者。一般情況下，腫瘤分化程度越高，預(yù)后越好，這表明利用EGFR突變檢測(cè)陽性率判定肺癌的預(yù)后與組織學(xué)上根據(jù)肺癌細(xì)胞分化程度判定肺癌的預(yù)后具有一致性。Hong等[22]對(duì)肺癌患者的CT分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變組與未突變組的CT征象(包括大小、形狀、邊界、增強(qiáng)程度、空氣支氣管征、毛刺征)沒有顯著差異，而EGFR突變腺癌患者CT中的GGN所占比例明顯高于EGFR未突變腺癌患者。Rizzo等[23]對(duì)突變組和未突變組的肺腺癌患者進(jìn)行對(duì)比，內(nèi)容包括病灶所在的肺葉、直徑、形狀、邊緣、磨玻璃成分、密度、空洞、空氣支氣管征、胸膜增厚、腫瘤內(nèi)壞死、病灶所在的肺葉內(nèi)結(jié)節(jié)、非病灶所在的肺葉內(nèi)結(jié)節(jié)、胸膜凹陷征、病灶部位、鈣化、氣腫、纖維化、胸膜滲出的CT征象，結(jié)論為兩組患者空氣支氣管征和胸膜凹陷征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即這兩種征象在EGFR基因突變組出現(xiàn)的可能性大于未突變組，其余CT征象在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究表明，有EGFR基因突變的患者肺內(nèi)GGN生長更快[24]。

4 ALK基因突變的相關(guān)研究

ALK是一種酪氨酸激酶受體，其突變很罕見，但在臨床晚期肺腺癌的年輕患者中較常見，這些患者通常無吸煙史[25]。Rizzo等[23]對(duì)ALK突變組和未突變組的肺腺癌患者進(jìn)行對(duì)比研究，內(nèi)容包括病灶所在的肺葉、直徑、形狀、邊緣、磨玻璃成分、密度、空洞、空氣支氣管征、胸膜增厚、腫瘤內(nèi)壞死、病灶所在的肺葉內(nèi)結(jié)節(jié)、非病灶所在的肺葉內(nèi)結(jié)節(jié)、胸膜凹陷征、病灶部位、鈣化、氣腫、纖維化、胸膜滲出的CT征象，得出兩組中胸腔積液差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即ALK基因突變組出現(xiàn)胸腔積液的可能性大于未突變組。這與Yamamoto等[26]研究的結(jié)論相似，認(rèn)為大量胸腔積液與ALK基因突變存在相關(guān)性。

5 結(jié) 語

綜上所述，肺腺癌的CT征像與其病理分類之間有密不可分的關(guān)系，不同病理亞型的肺腺癌影像表現(xiàn)的差異性對(duì)臨床治療及預(yù)測(cè)肺腺癌患者的轉(zhuǎn)歸有提示意義。同時(shí)，肺腺癌CT征象與EGFR、ALK基因突變的相關(guān)性研究尚未得出定論，仍需繼續(xù)深入。因此，掌握肺腺癌的CT征象與病理分類以及EGFR、ALK基因突變的相關(guān)性對(duì)放射科醫(yī)生準(zhǔn)確診斷GGN肺腺癌患者有重要意義，對(duì)臨床醫(yī)生制定合適的治療方案及判斷患者的預(yù)后也有重要的指導(dǎo)價(jià)值。

R734.2; R814.42

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