佟易凡，鄭進(jìn)，盛樹(shù)海，夏慶安

(唐山市工人醫(yī)院1.乳腺外科，2.病理科，河北 唐山 063000)

·論 著·

乳腺癌組織中SREBP1的表達(dá)及其相關(guān)性

佟易凡1，鄭進(jìn)1，盛樹(shù)海1，夏慶安2

(唐山市工人醫(yī)院1.乳腺外科，2.病理科，河北 唐山 063000)

目的：探討固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1)在乳腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義。方法：采用免疫組化方法(SP法)檢測(cè)80例手術(shù)切除的乳腺癌組織、30例正常乳腺腺體組織及30例乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1的表達(dá)情況。結(jié)果：SREBP1在正常乳腺腺體組織及乳腺纖維腺瘤組織中低表達(dá)，在乳腺癌組織中高表達(dá)。SREBP1的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)(P<0.05)，與組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、病理組織類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方式、ER/PR/HER2表達(dá)無(wú)關(guān)(P>0.05)。生存分析發(fā)現(xiàn)，SREBP1低表達(dá)組患者中位無(wú)病生存時(shí)間為73個(gè)月，高表達(dá)組為60個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.651，P=0.01)。結(jié)論：SREBP1是乳腺癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要生物學(xué)指標(biāo)，檢測(cè)SREBP1有助于判斷乳腺癌患者的預(yù)后，有望成為乳腺癌靶向治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

乳腺腫瘤； 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1； 免疫組織化學(xué)； 預(yù)后

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年1月至2006年12月在我院乳腺外科手術(shù)切除并經(jīng)病理證實(shí)、有術(shù)后隨訪資料的早期(臨床Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期)乳腺癌患者80例的石蠟包塊標(biāo)本。所有患者手術(shù)前均未接受過(guò)放療或化療。均為女性，年齡31～62歲，中位年齡52歲。其中病理類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者65例，浸潤(rùn)性小葉癌15例。中位隨訪時(shí)間63個(gè)月，無(wú)病生存患者44例，有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者36例。選取30例乳腺正常組織及30例乳腺纖維腺瘤組織作為對(duì)照。

1.2 試劑

兔抗人SREBP1濃縮性單克隆抗體為美國(guó)Santa Cruz公司產(chǎn)品，即用型免疫組化超敏SP試劑盒和DAB顯色劑購(gòu)自福州邁新公司。

1.3 方法

1.3.2 SREBP1染色結(jié)果判定 SREBP1在正常細(xì)胞主要定位于細(xì)胞質(zhì)，而在腫瘤細(xì)胞主要定位于細(xì)胞核。陽(yáng)性反應(yīng)的分級(jí)采用兼顧陽(yáng)性細(xì)胞染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比的判斷標(biāo)準(zhǔn)，染色強(qiáng)度分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)色為-，計(jì)0分；淡黃色為+，計(jì)1分；棕黃色為++，計(jì)2分；棕褐色為+++，計(jì)3分。每張切片隨機(jī)選擇4個(gè)高倍視野(×400)，每個(gè)視野隨機(jī)計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞百分比，同時(shí)計(jì)分，<1%計(jì)0分；1%～24%計(jì)1分；25%～49%計(jì)2分；50%～75%計(jì)3分；>75%計(jì)4分，兩項(xiàng)得分相乘：0～3分為弱陽(yáng)性表達(dá)“+”；4～8分為中等陽(yáng)性表達(dá)“++”，9～12分為強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)“+++”。本研究中將“+”定為SREBP1蛋白低表達(dá)，“++”及“+++”定為SREBP1蛋白高表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 SREBP1在3種組織中的表達(dá)

SREBP1在乳腺癌組織、正常乳腺組織及乳腺纖維腺瘤組織中的表達(dá)情況見(jiàn)圖1。在正常乳腺組織及乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)，而在乳腺癌組織中主要表達(dá)于細(xì)胞核。

圖1 SREBP1在不同組織中的表達(dá)情況 免疫組化SP染色×400 A.SREBP1在乳腺纖維腺瘤組織中的表達(dá)；B.SREBP1在正常乳腺組織中的表達(dá)；C.SREBP1在乳腺癌組織中低表達(dá)；D.SREBP1在乳腺癌組織中高表達(dá)

正常乳腺組織中SREBP1低表達(dá)、高表達(dá)者分別為26例(86.7%)和4例(13.3%)，乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1低表達(dá)、高表達(dá)者分別為24例(80%)和6例(20%)，而乳腺癌組織中SREBP1低表達(dá)、高表達(dá)者分別為51例(63.8%)和29例(36.2%)，3種不同組織間SREBP1表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)，見(jiàn)表1。

表1 SREBP1在不同乳腺組織中的表達(dá)

組織類型nSREBP1表達(dá)低表達(dá)組高表達(dá)組χ2值P值正常乳腺腺體組織30264乳腺纖維腺瘤組織302466．8740．032乳腺癌805129

2.2 乳腺癌SREBP1蛋白表達(dá)與患者臨床病理指標(biāo)的關(guān)系

乳腺癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中SREBP1高表達(dá)所占比例明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，但SREBP1在不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)組間的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在TNM分期中SREBP1高表達(dá)所占比例在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SREBP1高表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、病理組織類型、ER/PR/HER2表達(dá)無(wú)關(guān)，見(jiàn)表2。

2.3 SREBP1蛋白表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系

3 討 論

SREBP是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族，它們通過(guò)控制膽固醇和脂肪酸合成所需關(guān)鍵酶和限速酶的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。在體內(nèi)，SREBP家族包括SREBP1a、SREBP1c和SREBP2 3個(gè)成員。SREBP1主要控制脂肪合成基因的表達(dá)。作為轉(zhuǎn)錄因子，SREBP家族合成后以無(wú)活性前體形式綁定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。當(dāng)膽固醇水平降低時(shí)，SREBP前體被激活、釋放、轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，進(jìn)一步激活靶基因來(lái)加速膽固醇和脂肪酸的生物合成。當(dāng)體內(nèi)正常細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)，異常的脂肪合成增加成為腫瘤細(xì)胞病理改變的重要特征之一。本研究發(fā)現(xiàn)，在正常乳腺組織及乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)，而在乳腺癌組織中主要表達(dá)于細(xì)胞核，說(shuō)明SREBP1在乳腺癌中被激活，作為轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞核內(nèi)激活靶基因來(lái)發(fā)揮作用。

表2 臨床病理指標(biāo)與SREBP1蛋白表達(dá)的關(guān)系

臨床病理指標(biāo)例數(shù)SREBP1低表達(dá)組高表達(dá)組χ2值P值總體805129組織學(xué)分級(jí) 1級(jí)1082 2級(jí)4632145．150．076 3級(jí)241113淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 陰性362885．5740．018 陽(yáng)性442321淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù) 1～318810 4～9151051．8930．388 ≥101156腫瘤大小 ≤2cm4229131．0740．300 >2cm且≤5cm382216TNM分期 Ⅰ期26224 Ⅱ期3822168．2310．016 Ⅲ期1679病理組織學(xué)類型 浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌6542230．1120．737 浸潤(rùn)性小葉癌1596ER表達(dá) 陰性3822161．0740．300 陽(yáng)性422913PR表達(dá) 陰性5633231．8780．171 陽(yáng)性24186HER2表達(dá) 陰性6240201．6470．199 陽(yáng)性1899

表3 局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與SREBP1蛋白表達(dá)的關(guān)系

局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移例數(shù)SREBP1表達(dá)低表達(dá)組高表達(dá)組χ2值P值僅局部復(fù)發(fā)853局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移155102．8590．239僅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1385

圖2 SREBP1蛋白表達(dá)與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系

目前，抗脂代謝藥物已經(jīng)在臨床上用于治療肥胖。近年來(lái)，對(duì)脂代謝異常與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的研究越來(lái)越受到重視，有望為腫瘤的治療提供新的方向[6]。

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