韓笑，譚謙

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

注射A型肉毒毒素預(yù)防和治療病理性瘢痕的研究進(jìn)展

韓笑，譚謙

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

目前臨床上仍無根治病理性瘢痕的方法。近年來，A型肉毒毒素(BTXA)用于預(yù)防和治療病理性瘢痕成為研究熱點(diǎn)，但其臨床療效尚未得到證實(shí)。作者分析了病理性瘢痕的形成過程、BTXA的作用機(jī)制等基礎(chǔ)研究結(jié)果，回顧了BTXA用于增生性瘢痕、瘢痕疙瘩預(yù)防及治療的臨床研究結(jié)果，闡述了現(xiàn)有臨床研究存在的不足，指出需行更多大規(guī)模隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)及循證診療來指導(dǎo)BTXA在臨床上的應(yīng)用。

A型肉毒毒素； 增生性瘢痕； 瘢痕疙瘩； 瘢痕預(yù)防； 瘢痕治療； 文獻(xiàn)綜述

每個(gè)皮膚不連續(xù)處都可以影響其結(jié)構(gòu)并遺留下瘢痕[1]。經(jīng)歷炎癥期、修復(fù)期和重塑期3個(gè)階段后，可能形成正常瘢痕愈合、異常的增生性瘢痕(hypertrophic scars,HTS)及瘢痕疙瘩3種結(jié)果。生理性瘢痕一般較為平整、細(xì)小，接近于周圍膚色;病理性瘢痕包括HTS和瘢痕疙瘩。手術(shù)和外傷傷口瘢痕愈合后的外觀對外科醫(yī)生和患者都有重要意義。但是大量瘢痕最終為病理性愈合，導(dǎo)致HTS甚至瘢痕疙瘩形成[2]。

1 研究背景

據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，病理性瘢痕發(fā)生率較高，30%～90%的病人伴發(fā)病理性瘢痕，可出現(xiàn)在身體的各個(gè)部位。Block等[2]報(bào)道全世界每年產(chǎn)生2億5千萬次手術(shù)切口，1 100萬次嚴(yán)重?zé)齻鶗?huì)產(chǎn)生瘢痕。僅在美國，每年用于治療瘢痕的費(fèi)用便超過200億美元。病理性瘢痕對病人的身體功能、心理健康及社會(huì)活動(dòng)參與度等均有負(fù)面影響，具有發(fā)病率高、易慢性化及可致殘等特征。HTS和瘢痕疙瘩的病理特點(diǎn)均是過度增生的成纖維細(xì)胞及畸形傷口愈合，但二者的臨床表現(xiàn)和免疫組化特點(diǎn)有所差異，在此暫不贅述。HTS和瘢痕疙瘩目前均缺乏有效的根治方法，對臨床醫(yī)生而言仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)等的快速發(fā)展，一些新的治療策略逐漸涌現(xiàn)，臨床醫(yī)生正在探索可以長期應(yīng)用并能有效改善病人生活質(zhì)量的預(yù)防和治療策略。肉毒桿菌毒素注射也被許多研究認(rèn)為是HTS和瘢痕疙瘩的創(chuàng)新和有效的治療方法[3]。

2 基礎(chǔ)研究綜述

2.1 瘢痕的形成

2.2 BTXA的作用機(jī)制

3 臨床研究綜述

3.1 瘢痕治療的評估方法

3.2 BTXA預(yù)防和治療病理性瘢痕的注射方法

對于我國傳統(tǒng)的食品微生物檢測技術(shù)，其技術(shù)相對較為落后，且在檢測的過程中耗費(fèi)的時(shí)間較長，對其中微生物的敏感度較低，使得食品中的一些有害微生物檢測準(zhǔn)確度不高。而隨著食品微生物檢測技術(shù)的快速發(fā)展，檢測準(zhǔn)確性和效率也在逐漸提高，且應(yīng)用也在逐漸拓寬[1]。

3.2.1 注射器選擇 一般選擇偏細(xì)的針頭，已報(bào)道的研究者多采用30號針頭[22]或24號針頭[23]，也有醫(yī)生選擇31號針頭[24]或胰島素注射器。如病灶內(nèi)壓力過大，可在高壓注射器引導(dǎo)下進(jìn)行注射。

3.2.3 注射時(shí)間 雙月間隔、三月間隔或六月間隔注射均有報(bào)道。一般如間隔時(shí)間較短時(shí)，總治療時(shí)間可控制在半年內(nèi)，間隔時(shí)間較長時(shí)，總治療時(shí)間可延長至1年。

3.2.4 注射部位 預(yù)防性注射一般在傷口周圍真皮下及肌肉內(nèi)注射，范圍據(jù)報(bào)道為圍繞傷口3 mm～3 cm[22]不等。治療性注射應(yīng)注射入病灶內(nèi)至局部發(fā)白、腫脹。

3.3 預(yù)防性注射BTXA

部分臨床試驗(yàn)表明，早期進(jìn)行BTXA注射可以有效預(yù)防病理性瘢痕的產(chǎn)生，治療方法是：對易產(chǎn)生病理性瘢痕的區(qū)域手術(shù)后即預(yù)防性進(jìn)行BTXA注射，或已經(jīng)產(chǎn)生瘢痕的區(qū)域先行瘢痕切除術(shù)，術(shù)后預(yù)防性使用BTXA注射。BTXA一般3～14 d起效，1～3個(gè)月作用達(dá)到峰值，6～8個(gè)月作用消失。而瘢痕增生也是在1～3個(gè)月最明顯，6個(gè)月之后逐漸穩(wěn)定，這與BTXA的作用時(shí)間較為吻合。Kim等[24]進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，將10 d內(nèi)曾行甲狀腺切除手術(shù)的頸部瘢痕病人隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組行生理鹽水稀釋后的BTXA注射，對照組行生理鹽水注射，并進(jìn)行6個(gè)月隨訪。使用具有標(biāo)準(zhǔn)化照片的修改后SBSES評估，兩組的SBSES評分差異顯著(P<0.001)。得到結(jié)論，早期術(shù)后BTXA注射可安全有效地調(diào)節(jié)甲狀腺切除術(shù)后瘢痕，可能是瘢痕預(yù)防的良好選擇。Malik等[27]報(bào)道了1例外傷性瘢痕致下瞼外翻病例，在行瘢痕切除術(shù)后行BTXA預(yù)防注射，術(shù)后3個(gè)月隨訪外觀改善滿意，無殘余下瞼外翻。

3.4 治療性注射BTXA

3.4.1 陳舊性HTS 有臨床試驗(yàn)指出，對于較為穩(wěn)定的成熟HTS，進(jìn)行BTXA藥物注射也有一定的治療作用。Xiao等[25]進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列觀察性試驗(yàn)研究，試驗(yàn)過程未予干預(yù)。研究中納入了19名患有單一HTS(任何位置)超過兩年的患者，進(jìn)行為期半年的隨訪，記錄患者滿意度，并對局部色澤、瘙癢覺、柔韌度進(jìn)行評分。結(jié)果BTXA注射后各項(xiàng)評分均顯著低于BTXA注射前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。得到結(jié)論，病灶內(nèi)BTXA注射治療HTS對醫(yī)生和患者均是良好的選擇，治療效果較好。Zhang等[28]發(fā)表的一篇關(guān)于BTXA注射治療面頸部病理性瘢痕的Meta分析認(rèn)為，在頸胸部病理性瘢痕治療中，BTXA注射是一項(xiàng)有效且副作用較少的治療方法。

3.5 并發(fā)癥與副作用

3.5.1 過敏類并發(fā)癥 包括過敏性休克、死亡，相對罕見，在瘢痕治療相關(guān)文獻(xiàn)中未予報(bào)道。并可以通過注射前皮試觀察予以規(guī)避。部分研究者注意并記錄到輕微并發(fā)癥，如瘙癢、燒灼感、疼痛、炎性色素沉著等，針對癥狀治療后可逐漸消退。

3.5.2 劑量相關(guān)類并發(fā)癥 由于劑量過大引發(fā)的中毒癥狀，如發(fā)熱、乏力不適、頭痛等，嚴(yán)重者可引起肌肉麻痹甚至呼吸衰竭，必要時(shí)可進(jìn)行BTXA抗毒素治療。應(yīng)嚴(yán)格控制注射劑量，同時(shí)治療機(jī)構(gòu)需備有BTXA抗毒素藥物。

3.5.3 肌肉受累并發(fā)癥 BTXA注射治療相關(guān)的主要并發(fā)癥，例如上唇的下垂、流涎、咀嚼問題、肌肉無力和感染沒有被提及。在某些位于顴骨或顴神經(jīng)區(qū)域的病理性瘢痕患者治療后，有報(bào)道稱發(fā)生微笑不對稱并發(fā)癥[32]。

3.5.4 傷口愈合相關(guān)并發(fā)癥 例如涉及到HTS或瘢痕疙瘩(部分和完全)復(fù)發(fā)、皮膚萎縮、潰瘍、部分傷口開裂、晚期變寬和表皮脫落。上述并發(fā)癥均發(fā)生在少數(shù)患者身上，相對罕見。

4 小 結(jié)

根據(jù)現(xiàn)有的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從病理生理機(jī)制綜合分析，BTXA注射對預(yù)防和治療瘢痕有益。BTXA能降低肌肉張力，抑制細(xì)胞周期，延遲成纖維細(xì)胞生長等，從而達(dá)到預(yù)防和治療病理性瘢痕的目的。從臨床應(yīng)用角度綜合分析，現(xiàn)有證據(jù)不足以支持在臨床上使用注射BTXA的方法可以治療或預(yù)防病理性瘢痕的結(jié)論?，F(xiàn)有臨床研究的缺陷主要是對照不足、統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不夠、偏倚較多。未來應(yīng)進(jìn)行樣本量更大、設(shè)計(jì)更完善的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，并且進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)技術(shù)支持，從而得到科學(xué)可靠的結(jié)論來指導(dǎo)臨床工作，將BTXA對病理性瘢痕的預(yù)防和治療過程標(biāo)準(zhǔn)化、流程化。

[8] HUANG C,MURPHY G F,AKAISHI S,et al.Keloids and hypertrophic scars:update and future directions[J].Plast Reconstr Surg Glob Open,2013,1(4):e25.

[27]MALIK A,GUPTA P C,RAM J.Wound modulation with botulinum toxin[J].J Ophthalmic Vis Res,2016,11(2):240.

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