于嘉偉，袁洪新，馬利林，孫乃至

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院1.胃腸外科,2.腫瘤化療科，江蘇 南通 226000)

·論 著·

CHPPC聯(lián)合靜脈化療對(duì)老年胃癌患者腫瘤標(biāo)志物含量及免疫功能的影響

于嘉偉1，袁洪新2，馬利林1，孫乃至1

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院1.胃腸外科,2.腫瘤化療科，江蘇 南通 226000)

目的：探討循環(huán)腹腔熱灌注化療(CHPPC)聯(lián)合靜脈化療對(duì)老年胃癌患者術(shù)后腫瘤標(biāo)志物含量及機(jī)體免疫功能的影響。方法:將104例胃癌患者按數(shù)字表法隨機(jī)納入對(duì)照組(行單純靜脈化療)和研究組(行CHPPC聯(lián)合靜脈化療)各52例，比較兩組患者短期化療效果、腫瘤標(biāo)志物表達(dá)量、免疫功能、藥物毒副作用、復(fù)發(fā)率及生存率的差異。結(jié)果：研究組與對(duì)照組短期治療有效率(67.3%vs28.8%)及腫瘤標(biāo)志物CEA(3.42±2.44vs9.64±4.53)、CA199(15.44±4.35vs29.52±9.53)、CA242(4.31±2.52vs18.7±7.45)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；此外研究組復(fù)發(fā)率(19.2%)低于對(duì)照組(48.0%)(P<0.05)。結(jié)論：采用CHPPC聯(lián)合靜脈化療治療老年胃癌患者，有助于提高患者短期治療效果，并降低患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，提高免疫功能。

循環(huán)腹腔熱灌注化療； 胃癌； 免疫功能； 腫瘤標(biāo)志物

據(jù)統(tǒng)計(jì)，胃癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第4；死亡率位居第2[1],已嚴(yán)重威脅到人類健康；同時(shí)，全球人口老年化加劇及不良生活、飲食現(xiàn)象的增加，使得每年胃癌發(fā)病率及死亡率顯著增加。此外，由于我國(guó)開(kāi)展癌癥早期篩查項(xiàng)目起步晚，早期診斷技術(shù)水平有限，使得大部分確診患者多已處于中晚期[2]。而作為進(jìn)展期胃癌患者，即使是采取規(guī)范的腫瘤根治術(shù)及輔助治療，仍有40%以上幾率會(huì)出現(xiàn)腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，使得患者5年生存率大大降低[3]。因此，針對(duì)常見(jiàn)癌癥術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問(wèn)題，采用循環(huán)腹腔熱灌注化療(continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy, CHPPC)技術(shù)被認(rèn)為具有實(shí)質(zhì)性療效。其特點(diǎn)在于將熱療與化療相結(jié)合，通過(guò)高熱不僅能抑制大多數(shù)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)也有利于抗腫瘤藥物的熱動(dòng)力學(xué)效應(yīng)[4]。本研究旨在探討胃癌患者采取CHPPC聯(lián)合靜脈化療或單純靜脈化療情況下，對(duì)其血液中腫瘤標(biāo)志物表達(dá)量及免疫功能的影響，從而進(jìn)一步驗(yàn)證CHPPC在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究法，將2010年4月至2014年3月在我院診治且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的老年胃癌患者共計(jì)104例，按其入院時(shí)順序編號(hào)后以數(shù)字表法分別納入研究組(采用CHPPC聯(lián)合靜脈化療)和對(duì)照組(采用單純靜脈化療)，每組52例。兩組患者年齡、性別、病變部位、病理類型、T分期、Borrmann分型等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

項(xiàng) 目研究組(n=52)對(duì)照組(n=52)χ2或t值P值 年齡/歲68．5±4．669．2±4．10．7430．974 性 別男∶女36∶1638∶140．1870．996病變部位胃竇3736胃底賁門109胃體570．3240．574病理類型高分化腺癌56中分化腺癌1716低分化腺癌2221未分化腺癌890．4230．895 T分期T4a期1816T4b期34360．1740．996Borrmann分型 Ⅰ型911Ⅱ型2223Ⅲ型1615Ⅳ型530．3210．931

注：表中數(shù)據(jù)單位除標(biāo)注者外均為例

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷確診為胃癌,且胃癌處于T4a期或T4b期；(2)無(wú)手術(shù)及化療禁忌；(3)術(shù)前腹腔無(wú)手術(shù)史；(4)化療前患者各項(xiàng)檢查如血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖指標(biāo)均正常；(5)患者年齡60～75歲之間。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前3個(gè)月內(nèi)有放、化療史；(2)有嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器疾??；(3)存在腹腔感染、腸梗阻或腹腔粘連及各種瘺。

以上研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

研究組在采用對(duì)照組相同靜脈化療基礎(chǔ)上，早期進(jìn)行CHPPC，步驟如下：先清除引流管內(nèi)壞死脫落組織、血塊等，將50 mg順鉑溶于2 000～3 000 ml生理鹽水，并經(jīng)熱化療機(jī)加熱至38 ℃后，由引流管注入腹腔(流速100～300 ml·min-1)，待患者適應(yīng)水溫后，逐漸調(diào)溫至42～45 ℃，維持1 h。灌注過(guò)程中對(duì)患者進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)，必要時(shí)予鹽酸布桂嗪注射液緩解疼痛。灌注完畢，放出灌注液至剩余液體約1 000 ml，將灌注管連接引流袋，使腹腔內(nèi)剩余灌注液流出。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 短期療效判斷 參考文獻(xiàn)[5],采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版本(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST 1.1)對(duì)治療8周后患者腫瘤反應(yīng)情況，按完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展進(jìn)行評(píng)估，其中治療總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)。

1.3.3 免疫功能檢測(cè) 采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值，大致步驟如下：化療完成后8周，空腹采取患者外周血，加入肝素鈉抗凝后，加入相應(yīng)的熒光標(biāo)記抗體，室溫避光15～20 min，加入溶血素，室溫避光15～20 min，離心棄上清，PBS洗滌細(xì)胞，離心，加入固定液后上機(jī)(BD流式細(xì)胞儀C6)。

1.3.4 毒副反應(yīng) 治療期間按國(guó)際衛(wèi)生組織所制定的毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)患者異常癥狀進(jìn)行記錄及分級(jí)。

1.3.5 隨訪 兩組患者治療后每3個(gè)月定期來(lái)我院復(fù)查，由專人記錄是否存在早期復(fù)發(fā)或腫瘤轉(zhuǎn)移情況，并對(duì)患者生存期進(jìn)行匯總。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 短期治療效果

研究組短期治療總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.41，P=0.004)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者短期療效比較 例

注：括號(hào)中為百分率

2.2 腫瘤標(biāo)志物含量

兩組腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA242表達(dá)量治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),化療完成8周后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 免疫功能

化療完成8周后，研究組患者CD4+、CD3+百分比及CD4+/CD8+值均高于對(duì)照組，CD8+百分比低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物含量比較

時(shí) 間組 別nCEA/μg·L-1CA199/U·ml-1CA242/U·ml-1治療前研究組5229．83±17．4352．95±21．4137．92±18．44對(duì)照組5228．72±16．3551．81±19．7737．15±19．14t值0．3420．3130．369P值0．9540．8940．915治療后研究組523．42±2．4415．44±4．354．31±2．52對(duì)照組529．64±4．5329．52±9．5318．7±7．45t值6．4647．8858．735P值0．0380．0390．041

表4 兩組患者治療后免疫功能指標(biāo)比較

組 別nCD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+∶CD8+研究組5258．32±2．4547．11±2．8329．74±1．451．58±0．09對(duì)照組5242．40±4．3332．56±2．6938．12±1．740．85±0．09t值4．3524．1143．5142．591P值0．0480．0390．0420．044

2.4 不良反應(yīng)

灌注過(guò)程中患者可有輕微腹脹、出汗、胸悶、頭昏等不適，若出現(xiàn)突然腹痛、大汗、胸悶不適，則立即停止灌注，并予吸氧、補(bǔ)液等相應(yīng)處理。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，兩組患者局部燙傷、骨髓抑制、惡心嘔吐、脫水以及腎、肝功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

組 別毒副反應(yīng)程度局部燙傷骨髓抑制惡心嘔吐脫水腎功能損傷肝功能損傷研究組Ⅰ+Ⅱ度5+3(15．4)19+13(61．5)13+17(57．7)8+5(25．0)9+4(25．0)8+4(23．1)Ⅲ+Ⅳ度0(0)2+1(5．8)7+5(23．1)1+1(3．9)1+0(1．9)0(0)對(duì)照組Ⅰ+Ⅱ度0(0)14+10(46．2)11+14(48．1)9+5(30．8)7+5(23．1)9+6(28．8)Ⅲ+Ⅳ度0(0)2+0(3．8)5+3(15．4)2+0(3．9)0(0)1+0(1．9)χ2值8．6670．6643．8730．0450．2050．782P值0．070．9560．4230．9990．9950．941

注：括號(hào)中為百分率

2.5 復(fù)發(fā)率及生存率

隨訪顯示，研究組5例(9.6%)發(fā)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，5例(9.6%)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，均低于對(duì)照組[17例(32.7%)，8例(15.4%)]，兩組復(fù)發(fā)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.689，P=0.046)。此外，截至2016年5月對(duì)隨訪2年以上患者死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)顯示，研究組死亡2例(3.8%)，1例為肝轉(zhuǎn)移，1例為腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)；對(duì)照組死亡8例(15.4%)，3例為肝轉(zhuǎn)移，5例為腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)。

3 討 論

腫瘤患者實(shí)施胃癌根治術(shù)后，其腹腔內(nèi)殘留的微小癌病灶以及游離的癌細(xì)胞是導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)腹腔內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移的主要因素[7]。但是，即使腹腔內(nèi)存在少量游離癌細(xì)胞，其發(fā)生腹腔內(nèi)癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的幾率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血管或淋巴管內(nèi)轉(zhuǎn)移。此外，手術(shù)中無(wú)法完全切除的微小癌病灶在纖維蛋白凝固物等物質(zhì)包圍下還可形成用于抵抗免疫細(xì)胞吞噬的隔離層[8]，從而增加癌癥轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。目前廣泛應(yīng)用的全身輔助性化療，雖然能在一定程度上減少癌細(xì)胞向其他部位轉(zhuǎn)移的幾率，但是大多數(shù)化療藥物達(dá)到腹腔時(shí)，藥物濃度已經(jīng)不足以殺滅癌細(xì)胞，而增加給藥劑量，患者往往無(wú)法耐受藥物的毒副作用。因此，采取一種更為直接及有效的化療方式迫在眉睫。

近年來(lái)，CHPPC技術(shù)因其針對(duì)性強(qiáng)、療效顯著、安全性高等優(yōu)點(diǎn)而逐漸被臨床醫(yī)務(wù)工作者所認(rèn)可。其可能的作用機(jī)理如下[9]：(1)局部較高的血藥濃度有利于直接殺傷癌細(xì)胞；(2)高熱可抑制腫瘤細(xì)胞核酸及蛋白合成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡基因等；(3)高熱可提供機(jī)體免疫功能，促進(jìn)抗原抗體結(jié)合，發(fā)揮免疫殺傷作用；(4)熱療灌注途經(jīng)門靜脈后入肝，可避免癌細(xì)胞經(jīng)門靜脈等途經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。但是盲目地采用CHPPC也并非可取，臨床研究[10]報(bào)道，化療藥物多針對(duì)表面游離腫瘤，且抗腫瘤藥物僅能穿透5～6層細(xì)胞，其穿透能力有限，無(wú)法提高血液中藥物濃度；此外，部分化療藥物熱增敏效果仍不確定。因此本研究根據(jù)患者身體狀況，對(duì)研究組患者采取CHPPC聯(lián)合靜脈化療，其目的是在提高局部藥物濃度的同時(shí)，也增加血液中藥物濃度，從而獲得更好的腫瘤殺傷效果。而結(jié)果證實(shí)，研究組患者其短期治療效果(67.3%)顯著高于對(duì)照組(28.8%)，且隨訪期間，研究組19.2%的患者存在腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，顯著低于對(duì)照組的48.1%。提示該聯(lián)合方案確實(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。但是，兩組在2年隨訪時(shí)間內(nèi)死亡率上差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.983，P=0.408)，其可能原因是隨訪時(shí)間較短而使兩組差異未顯現(xiàn)。

為進(jìn)一步揭示化療效果，本研究選用了臨床上常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA242作為判斷標(biāo)準(zhǔn)之一。結(jié)果顯示，研究組患者經(jīng)化療后CEA、CA199、CA242表達(dá)水平均較化療前有明顯下降，且下降程度高于對(duì)照組。我們推測(cè)，CHPPC對(duì)微小癌灶及游離癌細(xì)胞起到了確切的殺傷作用。與此同時(shí)，免疫細(xì)胞相關(guān)檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)了研究組患者免疫功能恢復(fù)較快。而這與熱療能提高免疫細(xì)胞活性，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞再分布及提高某些細(xì)胞因子的表達(dá)從而改善免疫功能具有一定相關(guān)性[11]。另外，關(guān)注藥物治療效果的同時(shí)，對(duì)其可能引起的毒副作用也應(yīng)當(dāng)引起重視。本研究結(jié)果顯示，研究組8例患者出現(xiàn)局部燙傷，其可能原因是個(gè)體差異以及溫度上升過(guò)快所致，但兩組在副毒作用等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可見(jiàn)，CHPPC聯(lián)合靜脈化療其本身安全性并不會(huì)降低。

綜上所述，對(duì)于老年胃癌患者，術(shù)后采用CHPPC聯(lián)合靜脈化療方案，有利于提高患者短期治療效果，提高免疫功能，減少腫瘤復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。而后續(xù)研究應(yīng)在增加納入病例數(shù)的基礎(chǔ)上，增加隨訪時(shí)間，從而使結(jié)果更具有說(shuō)服力。

[6] 李家泰.臨床藥理[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1996:594.

Effect of CHPPC combined with intravenous chemotherapy on tumor marker contents and immune function in elderly patients with gastric cancer

(1.DepartmentofGastrointestinalSurgery; 2.DepartmentofOncologyandChemotherapy,HospitalAffiliatedtoNantongUniversity,Nantong226000,China)

continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy; gastric cancer; immune function; tumor markers

R735.2； R730.53

A