李婷，張穎，李鳳飛，朱紅紅，周佩華，孫進(jìn)，盧春峰，蘇曉飛，馬建華1，

[1.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210029； 2.南京衛(wèi)生學(xué)校，江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院南京衛(wèi)生分院 護(hù)理系，江蘇 南京 210038； 3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院) 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210012]

·論 著·

中、低預(yù)混胰島素類似物對(duì)2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響

李婷1，2，張穎3，李鳳飛3，朱紅紅3，周佩華3，孫進(jìn)3，盧春峰3，蘇曉飛3，馬建華1，3

[1.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210029； 2.南京衛(wèi)生學(xué)校，江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院南京衛(wèi)生分院 護(hù)理系，江蘇 南京 210038； 3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院) 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210012]

目的：比較精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液50R(優(yōu)泌樂50)和門冬胰島素30注射液(諾和銳30)對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者血糖波動(dòng)的影響。方法：入組T2DM患者持續(xù)皮下輸注胰島素強(qiáng)化，血糖達(dá)標(biāo)2 d后行優(yōu)泌樂50或諾和銳30每日3次治療，血糖再次達(dá)標(biāo)后進(jìn)入4 d交叉研究，全程96 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(CGM)覆蓋。結(jié)果：優(yōu)泌樂50和諾和銳30對(duì)患者24 h平均血糖、平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)、高血糖(>10.0 mmol·L-1)和低血糖(<3.9 mmol·L-1)曲線下面積(AUC)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但相同劑量的優(yōu)泌樂50較諾和銳30能更好地改善男性患者的MAGE[(4.52±2.50)vs(5.53±1.90)mmol·L-1，P<0.05]；兩組患者均無低血糖事件發(fā)生。結(jié)論：中、低預(yù)混胰島素類似物對(duì)T2DM患者總?cè)巳貉遣▌?dòng)的影響相似,但中預(yù)混胰島素能更好地控制男性T2DM患者血糖波動(dòng)。

精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液50R； 門冬胰島素30注射液； 血糖波動(dòng)； 2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率逐年增加[1]。急性血糖波動(dòng)在T2DM心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[2]。中預(yù)混胰島素類似物精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液50R(優(yōu)泌樂50，Humalog Mix 50)[3]和低預(yù)混胰島素類似物門冬胰島素30注射液(諾和銳30，Novo Mix 30)[4]均為新一代的預(yù)混胰島素類似物，本研究通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring，CGM)探討這兩種預(yù)混胰島素類似物對(duì)T2DM患者血糖波動(dòng)影響的差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為隨機(jī)、對(duì)照、開放、自身交叉設(shè)計(jì)。自2013年1月至2015年12月，共入組南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的T2DM患者101例(男52例，女49例)，年齡(59.44±11.82)歲；病程(6.53±6.22)年；體質(zhì)指數(shù)(BMI)(23.02±7.30)kg·m-2。

入組標(biāo)準(zhǔn)：符合WHO 1999年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲，男女不限；口服藥血糖控制不佳[糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c) >7.0%]；BMI 18～40 kg·m-2；入組前3個(gè)月內(nèi)未參加任何藥物試驗(yàn)；研究期間能保持飲食運(yùn)動(dòng)相對(duì)固定，無急性感染等應(yīng)激狀態(tài)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心肺功能不全；合并急性感染；有精神系統(tǒng)疾病史；胰島素過敏；研究者認(rèn)為不適合參加的其他情況(如酗酒、濫用藥物等)。

1.2 研究方法

患者入院后行血生化等實(shí)驗(yàn)室檢查，按照患者體重計(jì)算胰島素用量實(shí)施胰島素泵持續(xù)皮下注射(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)強(qiáng)化治療直至血糖控制平穩(wěn)[1日7～9次的末梢血糖80%符合空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol·L-1、餐后血糖(PBG)≤10.0 mmol·L-1]2 d后，下泵進(jìn)入導(dǎo)入期(入組患者隨機(jī)選擇優(yōu)泌樂50或諾和銳30單藥強(qiáng)化治療2 d，血糖再次達(dá)標(biāo))，預(yù)混胰島素類似物用量固定后進(jìn)入4 d交叉研究期，即2 d諾和銳30或優(yōu)泌樂50強(qiáng)化后同等劑量交叉繼續(xù)強(qiáng)化2 d，試驗(yàn)期間全程96 h行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，記錄并分析相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.2 主要觀察指標(biāo) 血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)由美國美敦力動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)完成，包括24 h平均血糖(24 hour mean glucose，24 hr MG)、平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、高血糖(>10.0 mmol·L-1)和低血糖(<3.9 mmol·L-1)曲線下面積(area under the curve，AUC)及持續(xù)時(shí)間。

1.3.3 安全指標(biāo) 低血糖事件指生化性低血糖(末梢血糖<3.9 mmol·L-1)、癥狀性低血糖(患者有饑餓、頭暈、出汗等癥狀)和兩者兼有。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

全部患者均完成全程研究，根據(jù)性別自然分組發(fā)現(xiàn)男性與女性患者的年齡、病程、HbA1c、C肽均具有可比性(P>0.05)，見表1。

入組患者預(yù)混胰島素類似物用量(41.07±16.12) IU·d-1，HbA1c(9.82 ±2.61)%；空腹C肽(2.04±0.98) ng·ml-1；120 min C肽(4.98±2.82)ng·ml-1。男性與女性患者胰島功能及胰島素用量比較見表2。

性別n年齡/歲病程/年BMI/kg·m?2HbA1c/%男性5258．60±11．726．24±6．3222．81±6．459．81±3．01女性4960．33±11．766．84±6．1723．25±8．169．82±2．13P值0．4650．6320．7630．986

性別n空腹C肽/ng·ml-1120minC肽/ng·ml-1總胰島素/IU·d-1早胰島素/IU·d-1中胰島素/IU·d-1晚胰島素/IU·d-1男性521．98±0．974．90±2．8637．73±13．7815．52±6．4910．25±4．4811．96±4．95女性492．10±1．005．06±2．8144．61±17．7417．41±6．0611．90±6．3215．31±7．00P值0．5520．7820．0310．1350．1360．006

2.2 血糖波動(dòng)指標(biāo)

2.2.1 24 hr MG 優(yōu)泌樂50組24 hr MG較諾和銳30組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。進(jìn)一步比較兩種預(yù)混胰島素類似物對(duì)患者每小時(shí)平均血糖的影響，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

患者n24hrMG/mmol·L-1MAGE/mmol·L-1AUC>10．0/d·mmol·L-1優(yōu)泌樂50諾和銳30P值優(yōu)泌樂50諾和銳30P值優(yōu)泌樂50諾和銳30P值總患者1017．95±2．928．07±2．700．7654．93±2．765．16±2．150．5090．65±0．950．55±0．660．369男性527．54±3．068．10±2．250．2894．52±2．505．53±1．900．023a0．58±1．060．49±0．600．601女性498．38±2．728．03±3．130．5555．36±2．984．76±2．350．2730．72±0．830．60±0．730．447

2.2.2 MAGE 試驗(yàn)期間優(yōu)泌樂50與諾和銳30對(duì)患者M(jìn)AGE的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.2.3 高血糖持續(xù)時(shí)間與AUC 治療期間優(yōu)泌樂50組患者高血糖(>10.0 mmol·L-1)AUC與諾和銳30組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3；高血糖持續(xù)時(shí)間優(yōu)泌樂50組較諾和銳30組差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.2.4 低血糖持續(xù)時(shí)間與AUC 優(yōu)泌樂50與諾和銳30治療期間患者低血糖(<3.9 mmol·L-1)AUC及低血糖持續(xù)時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4，試驗(yàn)期間未發(fā)生低血糖事件上報(bào)醫(yī)生。

2.2.5 優(yōu)泌樂50與諾和銳30對(duì)男性和女性患者血糖波動(dòng)的影響 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，盡管兩種預(yù)混胰島素類似物對(duì)T2DM患者動(dòng)態(tài)血糖波動(dòng)值的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但男性患者治療期間泌樂50較之諾和銳30的MAGE值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

圖1 使用優(yōu)泌樂50與諾和銳30期間患者每小時(shí)平均血糖濃度

Fig 1 24 hour mean glucose during patients treated with Humalog Mix 50 or Novo Mix 30

3 討 論

全球老年T2DM患者達(dá)到13.46億。研究[5]認(rèn)為,在中國經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展的今天，中年男性的糖尿病患病率明顯高于女性。眾所周知，血糖波動(dòng)是T2DM患者微血管病變及心血管病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，且有研究指出T2DM患者的血糖非有效控制會(huì)影響植入藥物洗脫支架后心肌梗死患者的預(yù)后[6]，因此，有效控制血糖波動(dòng)是T2DM治療的長期目標(biāo)。

患者n高血糖持續(xù)時(shí)間/%AUC<3．9/d·mmol·L-1低血糖持續(xù)時(shí)間/%優(yōu)泌樂50諾和銳30P值優(yōu)泌樂50諾和銳30P值優(yōu)泌樂50諾和銳30P值總患者10126．23±24．1623．79±21．600．450．009±0．0350．004±0．0200．2161．59±3．971．07±3．310．31男性5223．62±23．7622．33±19．630．760．012±0．0430．008±0．0270．5842．29±4．771．67±4．370．49女性4929．00±24．5225．35±23．630．460．006±0．0240．000±0．0000．0830．86±2．750．43±1．310．33

性別n胰島素敏感性指數(shù)HOMA?IRHOMA?β男性52126．02±102．082．82±1．5020．83±14．99女性4990．18±64．833．72±2．4226．5±21．12P值0．0450．0350．136

餐后血糖的升高是導(dǎo)致血糖波動(dòng)的主要原因之一，且被研究證實(shí)在亞裔T2DM患者的疾病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，也是亞裔T2DM患者血糖譜的主要特征之一[7]。2011年，IDF《餐后血糖管理指南》[8]指出，與空腹高血糖的控制相比，降低餐后高血糖較HbAlc達(dá)標(biāo)可能更為重要，并推薦口服藥控制餐后血糖不佳時(shí)可選擇預(yù)混胰島素進(jìn)一步治療。

我國市場(chǎng)上常見的預(yù)混胰島素類似物主要有中預(yù)混和低預(yù)混胰島素類似物：中預(yù)混胰島素類似物優(yōu)泌樂50包含50%賴脯胰島素及50%精蛋白鋅賴脯胰島素[3]，賴脯胰島素可迅速吸收達(dá)到峰值有效控制餐后血糖，魚精蛋白懸混液作為模擬基礎(chǔ)胰島素主要控制餐前血糖；低預(yù)混胰島素類似物諾和銳30的成分為雙時(shí)相門冬胰島素[4]，包含30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白鋅門冬胰島素，可溶性門冬胰島素吸收迅速可有效控制餐后血糖，精蛋白門冬胰島素模擬基礎(chǔ)胰島素主要控制餐前血糖。新近研究[9]表明，對(duì)口服降糖藥或預(yù)混胰島素起始治療控制不佳的T2DM患者行每日3次預(yù)混胰島素強(qiáng)化治療，能更好地控制午餐后及晚餐前血糖且控制血糖波動(dòng)，進(jìn)一步降低HbA1c水平。胰島素治療應(yīng)模擬生理性胰島素分泌的模式，兼顧基礎(chǔ)胰島素與餐時(shí)胰島素的補(bǔ)充，所以，研究同等劑量不同預(yù)混比例兩種預(yù)混胰島素類似物每日3次強(qiáng)化治療T2DM患者時(shí)血糖波動(dòng)有無差異，對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)生的用藥選擇有一定幫助。

國內(nèi)外研究均證實(shí)短期CSII能有效控制新診斷[10]以及長病程[11]T2DM患者血糖波動(dòng)，且目前廣泛應(yīng)用在T2DM患者住院期間，達(dá)到良好的血糖控制，所以對(duì)T2DM患者在CSII強(qiáng)化治療后進(jìn)行同等劑量優(yōu)泌樂50與諾和銳30的自身交叉試驗(yàn)；又因?yàn)镃GM對(duì)不同血糖控制水平的T2DM患者的血糖波動(dòng)監(jiān)測(cè)價(jià)值得到證實(shí)與體現(xiàn)[12]，所以本研究對(duì)入組T2DM患者通過CGM進(jìn)行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)。

本研究樣本量較小、觀察時(shí)間也有限，兩種預(yù)混胰島素對(duì)不同性別患者血糖波動(dòng)影響尚需要大樣本、長時(shí)程的進(jìn)一步研究。

Effects of middle or low premixed insulin analogue on glycemic variations in patients with type 2 diabetes mellitus

(1.NanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，China； 2.DepartmentofNursing,NanjingHealthBranchofJiangsuUnionTechnicalInstitute,Nanjing210038，China；3.DepartmentofEndocrinology,NanjingFirstHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210012，China)

mixed protamine zinc recombinant human insulin lispro injection 50R； insulin aspart 30 injection； glycemic variations； type 2 diabetes mellitus

中國博士后基金資助項(xiàng)目(2015M581829)；江蘇省科技廳科學(xué)基金資助項(xiàng)目(BL2014010)；南京市衛(wèi)生局項(xiàng)目(YKK11110)

R587.1

A