卓 敏，嚴(yán)忠海，張加慧（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 0049；美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，美國(guó) 紐約 00；修正生物醫(yī)藥（杭州）研究院有限公司，浙江 杭州 005）

環(huán)糊精及其衍生物在藥學(xué)應(yīng)用中的安全性綜述

卓 敏1，嚴(yán)忠海2，張加慧3（1揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210049；2美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，美國(guó) 紐約 10032；3修正生物醫(yī)藥（杭州）研究院有限公司，浙江 杭州 310053）

環(huán)糊精（CD）是由6～8個(gè)D?吡喃葡萄糖單元通過(guò)α?1，4?糖苷鍵聚合而成的環(huán)狀低聚糖化物．改性環(huán)糊精具有低毒、易修飾等優(yōu)良性質(zhì)，并可通過(guò)與藥物分子形成包合物而提高藥物的溶解性、穩(wěn)定性、安全性和生物利用度等．改性環(huán)糊精不僅能夠以其本身或修飾CD的形式充當(dāng)載體，還可通過(guò)聚輪烷、陽(yáng)離子聚合物或納米粒等形式構(gòu)建有效的藥物載體．作為一種新型的藥物賦形劑，改性環(huán)糊精廣泛應(yīng)用于口服、靜脈注射和皮下給藥等多種藥物劑型，因此，其在人體內(nèi)代謝及生物安全性等方面仍需要進(jìn)一步研究．本文綜述了改性環(huán)糊精類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、應(yīng)用領(lǐng)域、吸收代謝以及毒理學(xué)性質(zhì)的研究進(jìn)展，并對(duì)市場(chǎng)上具有代表性的兩種CD藥物的安全性進(jìn)行了初步歸納分析，提出了改性環(huán)糊精類物質(zhì)研究的重點(diǎn)與發(fā)展方向．

改性環(huán)糊精；水溶性；藥物劑型；給藥途徑；生物安全性；藥學(xué)應(yīng)用

0 引言

環(huán)糊精（cyclodextrin，CD）為環(huán)狀寡聚糖，是一類由6～8個(gè)D?吡喃葡萄糖單元通過(guò)α?1，4?糖苷鍵連接的D?（＋）?吡喃葡萄糖單元組成的大環(huán)化合物（圖1a）．根據(jù)環(huán)上吡喃葡萄糖分子數(shù)的差異，可將CD分為α、β、γ（分別含6、7、8個(gè)葡萄糖單體）等種類以及這些種類的多種衍生物，如羥丙基?β?CD（hydroxypropyl?β?cy?clodextrin）和磺丁基?β?環(huán)瑚精（sulfobutylether?β?cyclo?dextrin）等．這種環(huán)狀低聚糖的空間結(jié)構(gòu)導(dǎo)致葡萄糖單體的羥基裸露，具有適當(dāng)大小可嵌進(jìn)CD的中間腔中以非共價(jià)鍵方式形成包合物，增加了一些疏水性分子的溶解度［1－2］．CD分子內(nèi)部為一個(gè)呈“V”字型的疏水性空穴，表現(xiàn)出獨(dú)特的分子識(shí)別能力［3－4］．這種特殊的分子結(jié)構(gòu)使其具有空腔表面具疏水性但外部具親水性的特殊性能．此外，CD的包合作用是可逆的，這有利于客體分子從CD中釋放．因此，可以利用CD對(duì)大小合適的客體分子和聚合物等進(jìn)行包結(jié)形成復(fù)合物，從而提高被包合物對(duì)光、熱的穩(wěn)定性，降低揮發(fā)和升華（圖1b）．由于CD具有以上特點(diǎn)，所以它被用于許多藥物的緩釋，作為一種新型的藥物賦形劑被廣泛應(yīng)用．

圖1 環(huán)瑚精分子結(jié)構(gòu)和包含原理

高分子材料是藥物制劑重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，制劑的性質(zhì)和質(zhì)量取決于所選用高分子材料及其與藥物相互間的作用．新型藥物制劑或給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和研究取決于新型藥用高分子材料的開發(fā)．CD可用來(lái)制備藥物分子的包合物，從而增大藥物的溶解度，并提高藥物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性．近年來(lái)，CD及其衍生物應(yīng)用于口服、靜脈注射和皮下給藥等多種藥物劑型，故CD及其衍生物在人體內(nèi)代謝及生物安全性等方面日益引起重視．本研究對(duì)改性環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、包合性能、藥物代謝、毒理學(xué)性質(zhì)等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)市場(chǎng)上具有代表性的CD衍生藥物的安全性進(jìn)行了歸納分析，提出了CD類物質(zhì)的研究重點(diǎn)，為CD類物質(zhì)的開發(fā)利用提供理論依據(jù)．

1 天然CD的生物學(xué)毒性和藥學(xué)作用

天然CD主要可分為α、β、γ三大類，分別含6、7、8個(gè)葡萄糖單體，疏水內(nèi)腔由大到小依次分別是γ?CD、β?CD和α?CD，疏水內(nèi)腔越大則可以與更多的藥物分子形成有效的主客體結(jié)構(gòu)；盡管β?CD的溶解性最差，但由于其價(jià)格低廉，目前β?CD仍是口服給藥途徑中使用最為廣泛的一種天然CD輔料，常用于口服片劑的濕法制粒和干法制粒中．CD可特異性地被人體結(jié)腸中的糖苷酶降解，而在胃和小腸中缺乏此類酶．有研究表明，未修飾的天然CD，尤其是α?CD、β?CD，注射給藥時(shí)腎毒性較大，因此大部分用于口服和外用制劑，非腸道給藥較少使用．當(dāng)前只有以α?CD為穩(wěn)定劑的藥物制劑PGE1?α?CD被批準(zhǔn)用于海綿體內(nèi)注射，可能是由于α?CD使用量較小不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用［4－5］．γ?CD的溶解度高于α?CD和β?CD，其腎毒性相對(duì)較輕，但γ?CD穩(wěn)定性又相對(duì)較差［4］．注射未經(jīng)修飾的CD常常引起紅細(xì)胞溶血、脂膜結(jié)構(gòu)破壞等，推測(cè)可能是由于疏水性較強(qiáng)的CD會(huì)與細(xì)胞的膜類結(jié)構(gòu)發(fā)生相互作用，萃取了其結(jié)構(gòu)中的膽固醇、磷脂等成分［5］．加上天然CD普遍水溶性低，代謝慢，且常以不溶性膽固醇復(fù)合物形式蓄積在臟器．這可能為注射給藥導(dǎo)致腎毒性產(chǎn)生的主要原因，但具體機(jī)理尚未見相關(guān)報(bào)道．口服途徑給藥的天然CD的毒性十分輕微，主要原因在于其結(jié)構(gòu)體積大且疏水性強(qiáng)，腸道系統(tǒng)難以對(duì)其進(jìn)行吸收［6］；而且 α?CD、β?CD難以被唾液淀粉酶、胰淀粉酶水解，對(duì)胃酸穩(wěn)定，僅在結(jié)腸部位可以被內(nèi)部的細(xì)菌進(jìn)行一定的降解，最終90%以上的CD以原形代謝排出［7］．

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)CD在藥物增溶，提高藥物穩(wěn)定性和改善藥物生物利用度方面已開展了大量研究，并形成相對(duì)成熟的評(píng)價(jià)體系［6－8］．脂溶性的藥物分子可以結(jié)合到CD的疏水性腔穴中形成主客體包合物，這種包合物可以有效改善藥物分子的理化性質(zhì)，如增加藥物的水溶性和穩(wěn)定性，提高藥物生物利用度，從而在一定程度上降低藥物的給藥劑量，減少藥物的毒副作用，并可抑制藥物在體內(nèi)形成結(jié)晶體，降低組織毒性［9］，同時(shí)還可阻隔藥物分子與血管壁上皮細(xì)胞直接接觸，減輕藥物對(duì)血管的損傷［10］．通過(guò)與藥物形成包合物，CD也有助于掩蓋藥物本體的氣味，抑制藥物揮發(fā)等［11］．利用CD作為藥用輔料來(lái)改善藥物的理化性質(zhì)得到了越來(lái)越多藥劑學(xué)和生物醫(yī)用領(lǐng)域研究人員的重視．如CD與甾體皮質(zhì)激素類等親脂性藥物能夠形成的水溶性復(fù)合物，降低了滴眼劑的局部刺激，有助于藥物的眼部吸收．

2 改性環(huán)糊精的藥劑學(xué)應(yīng)用

鑒于天然CD具有水溶性低、代謝慢，不利于使用，且常以不溶性膽固醇復(fù)合物形式蓄積在臟器產(chǎn)生毒性等局限性．在實(shí)際的藥物設(shè)計(jì)和生產(chǎn)中，均對(duì)CD的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，從而改善了其理化和生物學(xué)性質(zhì)．如對(duì)CD的某些性質(zhì)進(jìn)行改善，將甲基、乙基、羥丙基、葡糖基等基團(tuán)引入CD分子，破壞CD分子內(nèi)的氫鍵，通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)中游離羥基的烷基化、羥烷基化或酯化，可合成水溶性好、無(wú)定形、物理穩(wěn)定性高、生理毒性低的CD衍生物，提高了其應(yīng)用性能和應(yīng)用范圍．目前常用的環(huán)糊精的衍生物有羥丙基 CD（hydroxypropyl?β?cyclodextrin，HP?β?CD）、隨機(jī)甲基CD（randomly methylated β?cyclodextrin，RM?β?CD）和磺丁基醚?β?CD（sulfobutyl ether?β?cyclodextrin，SBE?β?CD）［8］．例如，為克服天然CD空腔尺寸小，可溶性低所導(dǎo)致的腎臟毒性，目前已經(jīng)研發(fā)了改性環(huán)糊精，其原理是以葡萄糖單體中的 C2?OH和 C3?OH為修飾位點(diǎn)，進(jìn)行了改性，提高基底對(duì)疏水性物質(zhì)的吸附能力．改性后的分子量和溶解度均增加［1，5］（表1）．

目前，以改性CD作為輔料上市的國(guó)外制劑已達(dá)10余種（表2），且數(shù)量不斷增加．在注射劑方面，由于改性后的HP?β?CD和SBE?β?CD等的卓越性能，已有多種注射劑、輸液劑被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床［11］．新的劑型在一定程度上降低了藥物的毒副作用，提高了藥物的溶解性、溶出率及生物利用度．目前，CD及各種衍生物已應(yīng)用于全球30多個(gè)藥物產(chǎn)品．在美國(guó)，也已有數(shù)種口服溶液和針劑產(chǎn)品在市場(chǎng)銷售．例如，羥丙基?β?CD應(yīng)用于Sporanox／（含藥物伊曲康唑Itraconazole，口服溶液和靜脈注射劑），而β?CD磺丁基則應(yīng)用于鹽酸齊拉西酮膠囊Geodon?（含藥物Ziprasidone mesylate，肌肉注射劑）、伏立康唑片Vfend（含藥物Voricanazole，靜脈注射劑）和阿立哌唑Abilify?（含藥物阿立哌唑Arip?iprazole，靜脈注射劑）．但是，在美國(guó)尚未見含CD的常用固體制劑如片劑和膠囊劑問(wèn)世［12－13］．表2中列舉了現(xiàn)在市場(chǎng)上出現(xiàn)的一些CD藥物產(chǎn)品及相應(yīng)的給藥途徑．

表1 天然CD以及CD衍生物的理化特征

表2 目前國(guó)外CD修飾類藥品

3 改性環(huán)糊精的安全性評(píng)價(jià)

藥物?CD形成的包合物由于可以提高藥物的吸收和生物利用度，故在一定程度上可降低藥物的給藥劑量，進(jìn)而減少藥物的毒副作用．采用改性環(huán)糊精，可以在藥物分子周圍構(gòu)建一層保護(hù)隔離層，以阻隔不穩(wěn)定的藥物分子受到周圍敏感環(huán)境的影響，防止藥物水解、氧化、酶解、異構(gòu)重排等．目前藥劑學(xué)應(yīng)用較多的改性環(huán)糊精主要有HP?β?CD，RM?β?CD和SBE?β?CD等［14－15］，它們的理化性質(zhì)及生物安全性見表 3［15－17］．

表3 HP?β?CD，RM?β?CD和SBE?β?CD的理化性質(zhì)比較

3．1 HP?β?CD安全性 HP?β?CD是最為常見的水溶性CD衍生物，是目前開發(fā)使用的CD衍生物中對(duì)藥物增溶和提高穩(wěn)定性效果最好的改性環(huán)糊精．現(xiàn)已經(jīng)研究證實(shí)天然β?CD不可非腸道給藥，是因?yàn)槠渚哂休^強(qiáng)的腎毒性．但改性后的HP?β?CD在水中的溶解度提高到50%以上，HP?β?CD的毒性大大降低，可用于非腸道給藥途徑；且經(jīng)修飾后的HP?β?CD可阻止藥物被胃酸和α?淀粉酶水解，口服后不蓄積，基本上能以完整的形態(tài)全部隨尿排泄出人體［18］．

雖然HP?β?CD為目前CD衍生物中毒副作用最小的藥用輔料，但對(duì)它的臨床使用安全性了解并不深入．目前 FDA僅批準(zhǔn)了 Itraconazole注射液以及Levonorgestrel長(zhǎng)效皮下植入劑（Jadelle Implants）使用HP?β?CD．國(guó)內(nèi)僅石家莊制藥集團(tuán)有限公司有相關(guān)的靜脈注射劑上市［19－20］．靜脈注射HP?β?CD出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度的腎毒性，溶血，并可能具有未知的致畸和致癌風(fēng)險(xiǎn)．其腎毒性主要與該輔料的純度相關(guān)，究其原因可能為雜質(zhì)引發(fā)腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，在表皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和針狀結(jié)晶，后者被認(rèn)為是CD與膽固醇或脂蛋白聚合體［21］．嚴(yán)重患者體內(nèi)可觀察到線粒體腫脹變形、高爾基體和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)基底部的細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞間緊密連接不可逆的斷裂，導(dǎo)致腎功能衰退甚至喪失．HP?β?CD的另外個(gè)不良反應(yīng)就是溶血性．已有研究［22］表明，在靜脈注射途徑下，當(dāng)其在血液中濃度達(dá)到0．02 mol／L時(shí)會(huì)出現(xiàn)輕微的溶血現(xiàn)象，在0．04 mol／L時(shí)出現(xiàn)明顯的溶血．

總之，現(xiàn)有的非臨床藥理毒理研究及文獻(xiàn)資料已經(jīng)證明了環(huán)瑚精作為輔料的安全性，但對(duì)不同的藥物進(jìn)行修飾包裝，藥物主體的適應(yīng)證、用法用量、治療時(shí)間和療程周期的差異需要進(jìn)一步分析．目前除了伊曲康唑注射液獲批上市臨床使用外，其他以HP?β?CD作為藥用輔料的注射劑的藥學(xué)應(yīng)用尚在臨床研究階段，目前的資料尚不足以證明其在臨床使用過(guò)程中的安全性．

3．2 SBE?β?CD安全性初步分析 SBE?β?CD是由1，4?丁烷磺內(nèi)酯（1，4?BS）在堿性條件下與β?CD的2，3，6位碳上的羥基發(fā)生取代反應(yīng)而得到的陰離子型高水溶性CD衍生物．SBE?β?CD對(duì)于含氮類藥物具有特殊的親和力和包合性，與藥物分子包合形成非共價(jià)復(fù)合物后能顯著提高藥物的穩(wěn)定性、水溶性和安全性，可控制藥物遞釋速率、緩解溶血、并降低腎毒性等［13，23］．β?CD是SBE?β?CD的合成原料之一，控制其含量對(duì)于提高SBE?β?CD的質(zhì)量有重要意義．

研究表明，麻醉狗給予SBE?β?CD 250 mg／kg iv給藥，并不影響麻醉狗的心率和動(dòng)脈血壓．此外SBE?β?CD并不影響小鼠的呼吸、尿pH值或尿流率．大鼠靜脈給予SBE?β?CD 500 mg／kg注射后，大鼠尿液中則發(fā)現(xiàn)鈉和鉀和氯水平大幅提高［12］．在SBE?β?CD實(shí)驗(yàn)中，對(duì)大鼠和兔子模型進(jìn)行了生育力、母體毒性、胎兒毒性和圍產(chǎn)期研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SBE?β?CD對(duì)生育力沒(méi)有影響．SBE?β?CD 3000 mg／kg產(chǎn)生最小母體毒性和輕微圍產(chǎn)期毒性．SBE?β?CD對(duì)F0，F(xiàn)1和F2代沒(méi)有其他不利影響，并非動(dòng)物致畸原．SBE?β?CD在體外細(xì)菌和體內(nèi)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞評(píng)價(jià)中沒(méi)有顯示誘變活性或裂殖體活性［12］．對(duì)小鼠和大鼠給予高達(dá)2000 mg／kg的單次靜脈注射劑量未產(chǎn)生不良反應(yīng)，SBE?β?CD重復(fù)靜脈注射給藥導(dǎo)致腎組織病理學(xué)的劑量依賴性變化見表4．SBE?β?CD 160 mg／kg給藥后，在1～6個(gè)月的動(dòng)物中出現(xiàn)腎小管的空泡，且發(fā)生率與給藥劑量相關(guān)．給予320 mg／kg的日劑量停止治療1個(gè)月后，在幾只大鼠中可觀察到較小的腎小管空泡形成，但是這種變化在程度和嚴(yán)重性方面很大程度上是可逆的．劑量超過(guò)160 mg／kg時(shí)，肺泡細(xì)胞病灶在1～6個(gè)月研究期存在劑量相關(guān)的發(fā)生率；在320 mg／kg的劑量停止1個(gè)月后發(fā)生可逆．在6個(gè)月的研究中，SBE?β?CD引發(fā)腎盂和膀胱的輕微上皮細(xì)胞空泡形成，但腎細(xì)胞空泡化不影響腎功能．藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的劑量結(jié)果見表4．Lilly等［28］研究了伏立康唑注射液、卡泊芬凈注射液和氟康唑注射液治療真菌感染患者，探討SEB?β?CD對(duì)患者急性腎損傷的影響．結(jié)果表明，腎功能受損的真菌感染患者臨床治療中，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）與SBE?β?CD的抗真菌劑使用無(wú)關(guān)［24］．

表4 重復(fù)劑量實(shí)驗(yàn)條件下SBE?β?CD的安全性研究

CD類藥物注射給藥時(shí)的溶解性，溶血可能以及體內(nèi)滯留時(shí)間等在藥物設(shè)計(jì)時(shí)需要進(jìn)一步考慮，目前對(duì)各種類型的CD及其衍生物引起的溶血做了研究，發(fā)現(xiàn)了溶血反應(yīng)強(qiáng)弱順序?yàn)椋篟M?β?CD＞β?CD＞HP?β?CD＞α?CD＞γ?CD＞HP?γ?CD＞SBE?β?CD［22，25－26］．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)β?CD、γ?CD修飾基團(tuán)由于水溶性較低，有一定的腎臟毒性等，其修飾物大多不能直接用于注射給藥，同時(shí)溶血反應(yīng)較強(qiáng)的 RM?β?CD也不能用于靜脈注射．其它類型的 α?CD，γ?CD，HP?γ?CD和SBE?β?CD則已被成功改造為CD類型的注射給藥劑型，可用于靜脈注射［27］．注射給藥后 HP?β?CD和SBE?β?CD在體內(nèi)有較短的半衰期，大部分會(huì)隨尿液完整的排出體外［25］．對(duì)于腎功能正常的人來(lái)說(shuō)，HP?β?CD和SBE?β?CD類型的藥物，約99%的CD在12 h即會(huì)被完全排出［26－27］．

HP?β?CD和SBE?β?CD是目前FDA批準(zhǔn)僅有的2種可注射型 CD輔料．HP?β?CD安全性高，水溶性強(qiáng)，但對(duì)于藥物的包合能力弱，且羥丙基的取代度越高，包合能力越弱，故對(duì)于此種材料，可認(rèn)為是一種在“有效性”與“安全性”之間的權(quán)宜之策．SBE?β?CD則不同，其結(jié)構(gòu)中具有羧基，故與藥物間的相互作用既可通過(guò)疏水作用，亦可借助藥物與材料間的靜電相互作用，且本身由于帶電，水溶性大幅度提高，故在適宜pH條件下（需調(diào)節(jié)藥物分子帶正電），采用SBE?β?CD包合難溶性藥物可同時(shí)提高有效性和安全性［7，28］．

4 展望

提高水難溶性以及脂溶性藥物的生物利用度一直是制藥界面臨的一個(gè)主要問(wèn)題，也是藥物輸送體系領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)．由于藥物的水溶性差還會(huì)引發(fā)藥效顯現(xiàn)滯后、毒副作用增加（因?yàn)樗幬飫┝考哟螅⒀邪l(fā)成本提高（傳統(tǒng)的制劑和生產(chǎn)方法不能發(fā)揮作用）等問(wèn)題，直接導(dǎo)致產(chǎn)品被推遲上市甚至整個(gè)上市計(jì)劃的被迫取消．改性環(huán)糊精具有低毒、易修飾等優(yōu)良性質(zhì)，并可通過(guò)與藥物分子形成包合物而提高藥物的溶解性、穩(wěn)定性、安全性和生物利用度等，因而具有成為優(yōu)秀藥物載體的潛力．CD不僅能夠以其本身或修飾CD的形式充當(dāng)載體，還可通過(guò)聚輪烷、陽(yáng)離子聚合物或納米粒等形式構(gòu)建有效的藥物載體．CD及其衍生物具有獨(dú)特的優(yōu)良性能，可以提高藥物溶解性、穩(wěn)定性，改善其生物利用度、降低毒副作用，在數(shù)十種上市制劑中已有應(yīng)用．用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)方法將配體分子如葉酸、單糖或寡糖、透明質(zhì)酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白等鍵接在基于CD的載體上，可形成具有靶向性質(zhì)的藥物載體，進(jìn)而與藥物分子一起構(gòu)筑靶向藥物傳遞系統(tǒng)．但同時(shí)，改性的環(huán)糊精也具有一定的腎毒性，且由于CD基團(tuán)外周親水，難以穿透脂溶性膜．而內(nèi)腔為疏水性，對(duì)于親水能力強(qiáng)的藥物，改性環(huán)糊精對(duì)藥物的包封率隨藥物親水性的升高而降低，其載藥量及釋放仍受到藥物自身影響等．改性環(huán)糊精存在的這些問(wèn)題限制了其進(jìn)一步應(yīng)用，尤其在注射劑領(lǐng)域，改性環(huán)糊精類輔料的安全性仍然需要密切關(guān)注．故對(duì)于此類材料的修飾改性、共混復(fù)合以提高水溶性、降低毒性仍為研究的重點(diǎn)．由于CD所具有的自身優(yōu)勢(shì)，可替代毒性較大的有機(jī)溶劑和表面活性劑，有著廣泛的應(yīng)用前景．近年來(lái)對(duì)天然CD進(jìn)行改型的科研工作在國(guó)外得到了重視，并已取得了突破性的進(jìn)展．國(guó)內(nèi)外對(duì)HP?β?CD和SBE?β?CD兩種新型輔料的需求大幅增加．這兩種輔料對(duì)多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，但是該工作在我國(guó)仍處于剛剛起步階段．一方面，基于CD的有效性更強(qiáng)且安全性更高的藥物載體以及遞釋系統(tǒng)還待進(jìn)一步開發(fā)；另一方面，多數(shù)CD靶向給藥系統(tǒng)的安全性如毒性、生物相容性和生物可降解性等的評(píng)價(jià)僅僅是通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的，仍需要實(shí)施更多的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來(lái)對(duì)其安全性能作進(jìn)一步的研究．建議藥物設(shè)計(jì)研究者們?cè)诮窈蟮墓ぷ髦屑訌?qiáng)重視，揭示其可能存在的缺陷，以便尋找更好的改良方法，提高臨床應(yīng)用安全性，以期取得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、品質(zhì)優(yōu)良，臨床上安全使用的改性環(huán)糊精材料．

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Review of safety assessment for cyclodextrin and its derivatives in drug administration

ZHUO Min1，YAN Zhong?Hai2，ZHANG Jia?Hui31Nanjing Hailing Pharmaceutical Co．，Ltd，Yangtze River Phar?maceuticals Group，Nanjing 210049，China；2Department of Medicine， Columbia University， New York 10032， USA；3Xiuzheng Bio?pharmaceutical（Hangzhou） Research Institute Co．，Ltd，Hangzhou 310053，China

Cyclodextrins（CDs）are polysaccharide of six to eight glucose units that are covalently attached end to end via α?1，4 linkages．The modified CDs present the characteristics of low toxicity and high flexibility of structure modification，and they also can enhance the aqueous solubility，chemical stability，safety and bio?availability of drugs in virtue of their peculiar ability to form CD／drug inclusion complexes．Not only native and chemically modified CDs were employed as drug carriers，but also sorts of CD?based more sophisticated carrier systems such as polyrotaxanes，polyp?seudorotaxanes，polycations and nanoparticles emerged recently．In the pharmaceutical industry，modified CDs have mainly been used as complexing agents via oral，intravenous and hypodermic injection administration．However，their large?scale commercial u?tilization was prevented mainly due to the concerns regarding their safety．In this review，the structure of natural CDs，applications of modified CDs in drug delivery systems，characteristics features of dif?ferent types of inclusion complexation，safety，absorption and metab?olism，and comparative toxicology of modified CDs，as well as future prospects of research and development of modified CDs are summa?rized．

cyclodextrin derivatives；water solubility；dosage form；route of administration；biosafety；drug administration

2095?6894（2017）06?77?06

R917

A

2017－03－20；接受日期：2017－04－10

卓 敏．碩士，工程師．研究方向：天然產(chǎn)物化學(xué)．E?mail：zmina78＠126．com

張加慧．碩士，高級(jí)工程師．研究方向：長(zhǎng)效藥物制劑開發(fā)與評(píng)價(jià)．E?mail：zhangjiahui＠xiuzhengbmri．com