王佳樂，李廣明，趙小麗 （河南省鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

胰島素抵抗對(duì)干擾素治療慢性乙型肝炎療效的影響分析

王佳樂，李廣明，趙小麗 （河南省鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

目的：分析胰島素抵抗（IR）對(duì)干擾素治療慢性乙型肝炎（CHB）療效的影響．方法：選取2014－08／2015－06在河南省鄭州市第六人民醫(yī)院感染科采取干擾素治療CHB的患者78例，根據(jù)有無IR分為研究組（n＝39，胰島素抵抗組）和對(duì)照組（n＝39，無胰島素抵抗組），所有患者均采取干擾素（聚乙二醇干擾素α?2a）與恩替卡韋聯(lián)用的治療方案進(jìn)行治療，均在HBeAg出現(xiàn)轉(zhuǎn)換后考慮單藥方案，觀察和記錄兩組的療效并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析．結(jié)果：兩組在治療期間及治療結(jié)束即48周時(shí)的血清ALT水平正常率、HBeAg轉(zhuǎn)換率與HBV?DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），但在治療結(jié)束后24周隨訪期間，研究組血清ALT正常率與HBV?DNA轉(zhuǎn)陰率均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）．結(jié)論：IR是影響干擾素遠(yuǎn)期療效的因素之一，存在IR的患者其治療結(jié)束后隨訪期間療效較差，這提示在臨床工作中應(yīng)關(guān)注CHB患者有無IR的存在，若存在IR，則改善CHB患者的IR可增加抗病毒治療的療效收益．

胰島素抵抗；慢性乙型肝炎；干擾素

0 引言

作為乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高度流行區(qū)，我國有近9 300萬HBV病毒攜帶者，其中有近2 000萬為CHB患者［1］．近年來，有流行病學(xué)研究［2］指出，對(duì)于HBV感染者而言，2型糖尿病的發(fā)生率高于正常人群2倍甚至4倍，而胰島素抵抗（insu?lin resistance，IR）可在糖尿病發(fā)生的10余年前即可出現(xiàn)．目前CHB仍無法根治，干擾素作為治療HBV感染的一線用藥，其抑制病毒復(fù)制的療效至關(guān)重要．本研究旨在分析IR對(duì)干擾素治療CHB療效的影響，現(xiàn)報(bào)道如下．

1 資料和方法

1．1 一般資料 選取2014－08／2015－06在河南省鄭州市第六人民醫(yī)院感染科采取干擾素治療CHB的患者78例，根據(jù)有無IR分為研究組（n＝39，胰島素抵抗組）和對(duì)照組（n＝39，無胰島素抵抗組），所有患者均符合2005年制定的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》中CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清ALT持續(xù)或間斷異常，持續(xù)半年以上HBsAg陽性，且患者在半年內(nèi)未使用免疫抑制劑或無抗病毒藥物史［3］．研究組中男31例，女8例，年齡29～49（平均38．1±10．2）歲；對(duì)照組中男29例，女10例，年齡25～54（平均37．9±10．7）歲．所有患者均知情同意并除外干擾素禁忌癥、藥物及一些IR相關(guān)的綜合征．兩組患者間病程、年齡、治療前各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性．

1．2 方法 兩組患者均采取干擾素＋恩替卡韋的治療方案，且均在治療前、治療期間及治療48周時(shí)，治療結(jié)束后24周動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBV?DNA、血清 ALT及HBeAg水平，觀察和記錄兩組患者的檢測(cè)結(jié)果，并做出統(tǒng)計(jì)學(xué)分析．

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0．05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義．

2 結(jié)果

兩組在治療期間及治療結(jié)束即48周時(shí)的血清ALT水平正常率，HBeAg轉(zhuǎn)換率與HBV?DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05，表1），但在治療結(jié)束后24周隨訪期間，研究組血清ALT水平正常率、HBeAg轉(zhuǎn)換率與HBV?DNA轉(zhuǎn)陰率均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05，表2）．

表1 治療結(jié)束48周時(shí)兩組各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較［n＝39，n（%）］

表2 治療結(jié)束后24周時(shí)兩組各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較［n＝39，n（%）］

3 討論

近年來，我們已明確HCV感染能導(dǎo)致IR的發(fā)生，且這是一個(gè)互相作用的惡性循環(huán)過程，糖代謝過程主要在肝臟完成，當(dāng)肝臟受損時(shí)即可出現(xiàn)糖代謝的異常，大多數(shù)的慢性肝病患者均伴隨糖耐量異常的發(fā)生，約有20%～30%的患者最終進(jìn)展為糖尿?。?－5］．在臨床工作中，同樣發(fā)現(xiàn)有很多HBV感染的患者也會(huì)出現(xiàn)IR及糖耐量的異常甚至發(fā)生糖尿病，此時(shí)糖原合成酶的活性減弱，使肝臟利用葡萄糖、合成肝糖原時(shí)出現(xiàn)障礙，可出現(xiàn)空腹血糖降低也可表現(xiàn)為正常，而之后的高血糖則使胰島素分泌增多．此外，當(dāng)出現(xiàn)肝硬化時(shí)，發(fā)生在肝細(xì)胞膜的胰島素降解過程出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致胰島素水平升高［6－7］．目前有學(xué)者認(rèn)為在發(fā)生HBV感染時(shí)，肝臟組織中胰島素受體底物1（insulin receptor substrate?1，IRS?1）的表達(dá)和其酪氨酸磷酸化水平的降低也會(huì)導(dǎo)致IR發(fā)生，IRS?1能與PI3K上的p85亞基結(jié)合使PI3?K激活，PI3?K再進(jìn)一步激活PKB／Akt，后者能通過抑制GSK?3的合成來降低GSK?3對(duì)糖原合成的抑制，同時(shí)磷酸化FOX?01上的256位絲氨酸以減少其對(duì)糖異生的促進(jìn)［8－9］，此外IRS?1還可對(duì)AS160產(chǎn)生抑制作用，使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（glucose transporter 4，GLUT?4）將葡萄糖轉(zhuǎn)向胞內(nèi)，胰島素通過以上三種途徑完成了維持人體的血糖平衡．CHB病毒感染時(shí)人體還會(huì)出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)的失常，TNF?α水平升高，其可能通過干擾IRS?1對(duì)FOX?01的磷酸化來阻礙胰島素信號(hào)的傳遞［10－11］．與2型糖尿病患者不同，由CHB所致的糖尿病除出現(xiàn)IR外，一般表現(xiàn)為餐后血糖偏高，胰島素在早相分泌減少，在晚相出現(xiàn)延遲，還會(huì)有高胰島素血癥的發(fā)生．因此對(duì)于HBV所致的糖尿病不應(yīng)予口服藥物降低血糖，其原因是磺脲類藥物對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生刺激，使其分泌胰島素，進(jìn)一步加重高胰島素血癥．二甲雙胍不適用于肝功能障礙的患者，易出現(xiàn)乳酸聚積，噻唑烷二酮?jiǎng)t可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害［12－13］．我們推薦使用短效胰島素對(duì)此類患者進(jìn)行血糖調(diào)控，能快遞降低餐后血糖，也不會(huì)出現(xiàn)空腹低血糖，并且無明顯副作用，這是建議肝源性糖尿病患者早期控制血糖的方法．作為治療CHB最有效的治療手段，干擾素的作用至關(guān)重要，干擾素對(duì)人體糖代謝會(huì)產(chǎn)生復(fù)雜的影響，在應(yīng)用干擾素2周時(shí)即會(huì)產(chǎn)生胰島素抗性的增加，在應(yīng)用3個(gè)月之后則有可能導(dǎo)致一部分患者IR的發(fā)生，其具體機(jī)制尚未明確，故應(yīng)密切關(guān)注干擾素應(yīng)用期間患者的血糖情況，規(guī)律監(jiān)測(cè)并將血糖控制在正常范圍內(nèi)［14－15］．

本研究通過對(duì)兩組CHB患者的追蹤隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果表明，IR雖然對(duì)治療期間內(nèi)的療效沒有影響，但卻能影響干擾素對(duì)CHB的持續(xù)應(yīng)答療效，其機(jī)制還有待進(jìn)一步探究．在治療結(jié)束后24周的隨訪期間，對(duì)照組中的聯(lián)合應(yīng)答率即HBV?DNA轉(zhuǎn)陰、血清ALT水平正常及HBeAg轉(zhuǎn)換同時(shí)發(fā)生的概率要高于研究組，這些均表明IR能顯著影響干擾素的療效［16－17］．對(duì)于CHB患者均應(yīng)明確有無存在IR，在治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖，如有則必須在早期及時(shí)控制血糖．

綜上所述，IR是影響干擾素遠(yuǎn)期療效的因素之一，存在IR的患者其治療結(jié)束后隨訪期間療效較差，這提示在臨床工作中應(yīng)關(guān)注CHB患者有無IR的存在，若存在IR，則改善IR能使CHB患者干擾素治療的療效獲得更好的收益．

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Clinical effect of insulin resistance on the effi?cacy of interferon for treating patients with chronic hepatitis B

WANG Jia?Le，LI Guang?Ming，ZHAO Xiao?Li Sixth People's Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450000，China

AIM：To analyze the effect of insulin resistance on the efficacy of interferon in the treatment of chronic hepatitis B（CHB）．METHODS：A total of 78 patients with CHB treated with interferon admitted into Department of Infectious Diseases of the Sixth People's Hospital of Zhengzhou from August 2014 to June 2015 were selected as the objects of study．The patients were divided into study group（n＝39）and control group（n＝39）．Patients in the study group had insulin resistance，while the con?trol group had no insulin resistance．All patients were treated with interferon（peginterferon α?2a）and entecavir in combination．The monotherapy program was taken into consideration when HBeAg began to transition，and the efficacy and the results of two groups were observed and recorded．RESULTS：There were no signifi?cant differences in normal rate of serum ALT level，HBeAg con?version rate and HBV?DNA negative rate between the study group and the control group during and after treatment（at the end of 48 weeks）（P＞0．05）；During the 24 weeks of follow?up visit after treatment，the normal rate of serum ALT level and HBV?DNA negative rate were lower than the control group，and the differ?ences were statistically significant（P＜0．05）．CONCLUSION：Insulin resistance is one of the factors that affect the long?term efficacy of interferon．Patients with insulin resistance have poor curative effect during the follow?up period after treatment．This suggests that we should pay attention to the presence or absence of insulin resistance in patients with chronic hepatitis B in the clini?cal work，if there is insulin resistance，the improvement of CHB patients with insulin resistance can increase the efficacy of antivi?ral therapy benefits．

insulin resistance；chronic hepatitis B；interferon

2095?6894（2017）06?46?03

R512．6＋2

A

2016－10－08；接受日期：2016－10－26

鄭州市普通科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（131PPTGG383－1）

王佳樂．本科．研究方向：西醫(yī)內(nèi)科．E?mail：707971458＠qq．com