陳文靜，宋淑榮，何虹，梁茜

(天津市第三中心醫(yī)院，天津 300170)

替諾福韋、替比夫定妊娠期口服對HBV母嬰傳播的阻斷效果及安全性比較

陳文靜，宋淑榮，何虹，梁茜

(天津市第三中心醫(yī)院，天津 300170)

目的 比較替諾福韋、替比夫定妊娠期口服對乙肝病毒(HBV)母嬰傳播的阻斷效果及安全性。方法 153例HBV感染的孕婦，其中替諾福韋組30例、替比夫定組79例、對照組44例。替諾福韋組孕婦口服替諾福韋300 mg/次，1次/d，服藥直至分娩；替比夫定組孕婦口服替比夫定600 mg/次，1次/d，服藥直至分娩；對照組孕婦不給予治療。各組嬰兒出生后立即注射100 IU乙肝免疫球蛋白，并按照免疫規(guī)劃程序注射乙肝疫苗。在服藥前、服藥第6周、分娩前，檢測各組孕婦血清HBV DNA、ALT、Cr水平。比較三組患者分娩嬰兒的性別、身高、體質(zhì)量。在嬰兒出生時、出生7個月、出生12個月，觀察血清HBV DNA≥100 IU/mL及HBsAg、HBeAg陽性例數(shù)。記錄母嬰不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 在服藥第6周、分娩前，替諾福韋組、替比夫定組孕婦血清HBV DNA、ALT水平較本組服藥前、對照組同時間點低(P均<0.05)，且替諾福韋組較替比夫定組低(P均<0.05)，但三組孕婦血清Cr水平比較差異無統(tǒng)計學意義。三組患者分娩嬰兒的性別、身高、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學意義。在嬰兒出生時、出生7個月、出生12個月，替諾福韋組、替比夫定組嬰兒血清HBsAg、HBeAg陽性例數(shù)和HBV DNA≥100 IU/mL例數(shù)低于對照組(P均<0.05)，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。三組母嬰未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 替諾福韋、替比夫定妊娠期口服均可降低HBV感染孕婦血清HBV DNA水平，并可改善孕婦的肝功能，且前者效果優(yōu)于后者；兩者均可提高HBV母嬰傳播阻斷率，且效果相似。

替諾福韋;替比夫定;母嬰阻斷;乙型肝炎病毒；母嬰傳播

母嬰傳播是感染乙肝病毒(HBV)的主要途徑，特別是在中國。因此，阻斷母嬰傳播是預(yù)防感染HBV和降低全球乙肝負擔的有效措施。盡管國內(nèi)外通過出生后注射乙肝免疫球蛋白(HBIg)和乙肝疫苗來阻斷母嬰傳播，但仍有5%～10%嬰兒有感染HBV的風險[1,2]。研究[3]表明，孕婦HBV DNA載量低于1.0×106IU/mL時，嬰兒出生后注射HBIg和乙肝疫苗有效保護率可達100%，但當HBV DNA載量高于1.0×106IU/mL時，有效保護率僅達到68%。對于HBV DNA高載量的孕婦，需要在孕期服用抗病毒藥物來抑制HBV的復制，減少病毒載量以降低母嬰傳播的風險，同時阻止肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。研究[4]表明，核苷(酸)類似物治療HBV感染孕婦，可明顯降低孕婦血清HBV DNA水平，減少母嬰傳播的風險，從而保護孕婦和胎兒的安全。目前臨床上常用的核苷(酸)類似物藥物主要有拉米夫定、替諾福韋和替比夫定等。研究表明拉米夫定能夠有效降低HBV母嬰傳播的風險，但是長期應(yīng)用具有較高耐藥性，增加HBV反彈的風險，而替諾福韋和替比夫定的耐藥率低于拉米夫定[5,6]。替比夫定臨床應(yīng)用時間較長，但是替諾福韋在我國上市時間較短，對我國HBV感染孕婦臨床效果的研究報道較少。本研究通過觀察HBV感染孕婦口服替諾福韋、替比夫定的臨床效果及母嬰阻斷情況，為臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月～2015年6月到我院查體，并在我院進行分娩的153例HBV感染的孕婦，年齡(30.3±5.9)歲，孕期22～28周。入選標準：①年齡20～40歲；②HBsAg、HBeAg陽性；③HBV DNA≥1.0×106IU/mL；④未合并感染HAV、HCV、HDV、HEV或HIV；⑤ALT≤4倍正常值上限(正常值上限：40 U/L)。按照患者意愿將其分為三組：替諾福韋組[30例，年齡(28.67±5.71)歲，孕期(23.9±1.9)周]、替比夫定組[79例，年齡(31.13±6.27)歲，孕期(24.5±1.9)周]和對照組[44例，年齡(29.86±5.05)歲，孕期(24.9±2.1周)]。三組HBV感染孕婦年齡、孕期、血清HBV DNA、ALT、Cr水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義。患者均知情同意。

1.2 HBV母嬰傳播阻斷方法 替諾福韋組孕婦孕28周開始口服替諾福韋300 mg/次，1次/d(美國Gilead Sciences公司)，服藥直至分娩；替比夫定組孕婦孕28周開始口服替比夫定600 mg/次，1次/d(北京諾華制藥有限公司)，服藥直至分娩；對照組孕婦不給予治療。嬰兒出生后立即注射100 IU HBIg(武漢生物制品研究所有限責任公司)，并按照免疫規(guī)劃程序(0、1、6月)注射乙肝疫苗(華蘭生物疫苗有限公司)。

1.3 各組孕婦血清HBV DNA、ALT、Cr檢測方法 在服藥前、服藥第6周、分娩前，分別采集孕婦肘正中靜脈血5 mL，按3 000 r/min離心15 min，取血清置于-80 ℃冰箱備用。采用羅氏Lightcycler實時熒光定量PCR儀檢測HBV DNA水平(HBV核酸定量測定試劑盒購自湖南圣湘生物科技有限公司)，得出lg值；用日立7600型全自動生化分析儀檢測ALT和Cr水平，其中ALT采用速率法、Cr采用苦味酸法，試劑均購自中生北控生物科技股份有限公司。

1.4 各組嬰兒身高、體質(zhì)量及HBV感染情況觀察 在出生時、出生7個月、出生12個月測量體質(zhì)量、身高，同時采集嬰兒股靜脈或肘正中靜脈血3 mL，記錄血清HBV DNA≥100 IU/mL例數(shù)(檢測方法同1.3)，采用ELISA法對HBsAg和HBeAg定性，試劑盒均購自中山生物工程有限公司。

2 結(jié)果

2.1 各組孕婦血清HBV DNA、ALT、Cr水平比較 見表1。

表1 各組孕婦血清HBV DNA、ALT、Cr水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與本組用藥前比較，bP<0.05；與替諾福韋組同時間點比較，cP<0.05。

2.2 各組嬰兒性別、身高、體質(zhì)量比較 替諾福韋組分娩嬰兒中男19例、女11例，替比夫定組分別為45、34例，對照組分別為28、16例，各組嬰兒出生后不同時間身高、體質(zhì)量比較見表2，三組患者分娩的嬰兒性別、身高、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學意義。

表2 各組嬰兒出生后不同時間身高、體質(zhì)量比較

2.3 各組嬰兒HBV感染情況比較 見表3。

表3 各組嬰兒HBV感染情況比較(例)

注：與對照組比較，aP<0.05。

2.4 不良反應(yīng) 整個觀察期間，153例孕婦均未出現(xiàn)皮疹、肝腎功能不全等不良反應(yīng)和流產(chǎn)、產(chǎn)后出血等妊娠綜合征。對嬰兒隨訪觀察1年，期間未發(fā)現(xiàn)生長畸形等不良表現(xiàn)，且生長發(fā)育良好。

3 討論

慢性乙型肝炎感染嚴重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量，研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陽性的孕婦有70%～90%垂直傳播的風險，HBV感染的嬰兒終身有25%發(fā)展為肝硬化和(或)肝細胞癌的風險。通過主動或被動免疫可以降低HBV母嬰傳播的風險，但是孕婦HBV DNA水平較高時，其有效率降低[7～9]。因此，臨床上通過孕期服用抗病毒藥物降低HBV感染孕婦病毒的載量，提高母嬰阻斷的效果。2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[10]明確指出優(yōu)先選擇強效低耐藥的抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎和母嬰阻斷，并將替諾福韋、替比夫定等抗病毒藥物明確作為一線藥物，推薦為首選治療藥物。

本研究通過觀察153例HBV DNA高載量孕婦口服替諾福韋和替比夫定后發(fā)現(xiàn)：在服藥第6周和分娩前，替諾福韋組和替比夫定組孕婦血清HBV DNA、ALT水平較對照組和服藥前降低，該結(jié)果提示替諾福韋和替比夫定可以有效降低HBV感染孕婦血清HBV DNA水平，并可改善HBV感染孕婦的肝功能。既往研究[3,11,12]同樣發(fā)現(xiàn)替諾福韋和替比夫定通過降低孕婦血清HBV DNA和ALT的水平，從而提高HBV感染孕婦母嬰阻斷的效果并改善肝功能，與本研究結(jié)果一致。HBV感染孕婦攝入替諾福韋或替比夫定后，替諾福韋在體內(nèi)被細胞激酶磷酸化為具有活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，替比夫定在體內(nèi)細胞激酶的磷酸化下生成活性代謝產(chǎn)物腺苷，替諾福韋二磷酸和腺苷均可競爭性與天然脫氧核糖底物結(jié)合，抑制HBV DNA多聚酶的活性，最終抑制HBV復制[13,14]。在服藥第6周和分娩前，替諾福韋組孕婦血清HBV DNA和ALT水平低于替比夫定組，表明替諾福韋較替比夫定更能有效抑制HBV DNA的復制，降低血清HBV DNA水平，從而減輕因HBV造成肝細胞炎性損害，最終改善患者的肝功能。Tsai等[15]研究發(fā)現(xiàn)，替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者的病毒突破率明顯低于替比夫定，進一步證實替諾福韋對HBV的抑制作用強于替比夫定。

嬰兒在出生時、出生7個月和出生12個月，替諾福韋組、替比夫定組嬰兒血清HBsAg、HBeAg陽性例數(shù)和HBV DNA≥100 IU/mL例數(shù)低于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，提示HBV感染孕婦妊娠期間服用替諾福韋和替比夫定可以有效提高HBV感染孕婦母嬰傳播的阻斷率，與Zhang等[16]研究結(jié)果相似。出生時，嬰兒血清HBeAg陽性例數(shù)多于HBsAg陽性例數(shù)，這是由于HBeAg以游離和結(jié)合兩種狀態(tài)存在，在血液中常與血清蛋白結(jié)合，結(jié)合后可通過胎盤上的IgG受體經(jīng)胎盤進入胎兒血循環(huán)[17]。

綜上所述，替諾福韋、替比夫定妊娠期口服均可降低HBV感染孕婦血清HBV DNA水平，并可改善孕婦的肝功能，且前者效果優(yōu)于后者。但是替諾福韋費用較高，臨床上還需綜合考慮選擇適宜患者的藥物。HBV感染孕婦妊娠期間口服替諾福韋和替比夫定均可提高HBV母嬰傳播阻斷率，且效果相似，這可能與本研究觀察樣本量較少有關(guān)。

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梁茜(E-mail： xixilq@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.027

R512.6

B

1002-266X(2017)22-0073-03

2016-09-28)