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        上皮性卵巢癌組織中miR-21-5p、miR-29-3p、miR-139-5p表達(dá)變化及意義

        2017-07-05 12:55:04崔開穎趙素芬朱根海
        山東醫(yī)藥 2017年22期
        關(guān)鍵詞:研究

        崔開穎,趙素芬,朱根海

        (1海南省人民醫(yī)院,???70000;2河北醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

        上皮性卵巢癌組織中miR-21-5p、miR-29-3p、miR-139-5p表達(dá)變化及意義

        崔開穎1,趙素芬2,朱根海1

        (1海南省人民醫(yī)院,海口570000;2河北醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

        目的 觀察上皮性卵巢癌(EOC)組織中miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p的表達(dá)變化,并探討其臨床意義。方法 收集卵巢組織標(biāo)本182例,其中正常卵巢組織56例、良性上皮性腫瘤(BEOT)42例、EOC 84例。采用實時熒光定量PCR技術(shù)測定組織標(biāo)本中的miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p,并分析其與EOC患者臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果 與正常卵巢組織、BEOT組織相比,EOC組織中miR-21-5p和miR-29-3p相對表達(dá)量增加, miR-139-5p相對表達(dá)量降低(P均<0.05);正常卵巢組織與BEOT組織比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與中高度分化、Ⅰ~Ⅱ期和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EOC組織相比,低分化、Ⅲ~Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EOC組織miR-21-5p和miR-29-3p高表達(dá)者多,miR-139-5p高表達(dá)者少(P均<0.05)。結(jié)論 EOC組織中miR-21-5p和miR-29-3p表達(dá)上調(diào)并可能發(fā)揮促癌作用,miR-139-5p表達(dá)下調(diào)并可能具有一定抑癌作用,三者均可作為EOC的預(yù)后指標(biāo)或者治療靶標(biāo)。

        微小RNA-21-5p;微小RNA-29-3p;微小RNA-139-5p;上皮性卵巢癌

        上皮性卵巢癌(EOC)在卵巢癌中最為多見,其病死率位居所有婦科腫瘤的首位[1]。目前,盡管卵巢癌發(fā)生和發(fā)展機(jī)制的相關(guān)研究取得較大進(jìn)展,然而,還有很多機(jī)制尚待闡明,新的治療理論、策略和方法尚需進(jìn)一步探索。微小RNAs(miRNAs)是一類長度約為21個核苷酸組成的RNA小分子,通過特異性靶向降解目標(biāo)mRNA分子或者抑制目標(biāo)蛋白翻譯過程而發(fā)揮廣泛的生物學(xué)作用[2]。miRNAs在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、耐藥和預(yù)后中均具有重要作用,是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點分子之一[3]。miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p均是人體細(xì)胞生長和增殖調(diào)節(jié)的重要miRNAs,目前關(guān)于這些miRNAs在EOC組織中的研究鮮見報道。本研究通過觀察miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p在EOC中的表達(dá)情況并探討其臨床意義,旨在為EOC的診斷和治療新策略開發(fā)提供一定理論依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 收集2010年1月~2015年10月海南省人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的182例婦科患者卵巢組織標(biāo)本,其中因良性宮體病變而切除附件的正常卵巢上皮組織標(biāo)本56例,良性上皮性卵巢腫瘤(BEOT)組織標(biāo)本42例,未經(jīng)放、化療而手術(shù)切除的EOC組織標(biāo)本84例。EOC患者年齡<50歲26例,≥50歲58例;病理類型:漿液性48例,黏液性20例,子宮內(nèi)膜樣8例,透明細(xì)胞癌8例;分化程度:低分化33例,中分化36,高分化15例;臨床分期:Ⅰ~Ⅱ期30例,Ⅲ~Ⅳ期54例;無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移57例。

        1.2 miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p檢測方法 采用實時熒光定量PCR法。紫外分光光度計購自美國Thermo公司,實時熒光定量儀購自美國BioRad公司,TRIzol試劑購自美國Invitrogen公司,miRNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒購自德國QIAGEN公司,實時熒光定量試劑盒購自日本TaKaRa公司,其他化學(xué)試劑均購自北京科昊生物工程有限公司。miR-21-5p引物:5′-UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA-3′;miR-29-3p引物:5′-UAGCACCAUUUGAAAUCGGUUA-3′;miR-139-5p引物:5′-UCUACAGUGCACGUGUCUCCAGU-3′;下游通用引物和內(nèi)參U6引物均由試劑盒提供。操作步驟:①RNA提取:取液氮中卵巢組織,用研磨器研碎;加入適量TRIzol,室溫靜置10 min。加入適量氯仿并混勻,低溫12 000 r/min離心10 min,吸取上層透明液體;加入適量異丙醇,混勻并低溫12 000 r/min離心10 min;乙醇洗滌,低溫12 000 r/min離心5 min;室溫干燥,加入無RNA酶水溶解,紫外分光光度計定量并-80 ℃保存。②miRNA cDNA反轉(zhuǎn)錄及熒光實時定量:取RNA并嚴(yán)格按照QIAGEN公司miRNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄,配制20 μL反應(yīng)體系。反應(yīng)條件:37 ℃反轉(zhuǎn)錄60 min,95 ℃滅活5 min。取反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物配制20 μL反應(yīng)體系,置于熒光定量儀中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)條件:95 ℃預(yù)變性15 min;94 ℃變性15 s,55 ℃退火30 s,70 ℃延伸30 s,40個循環(huán)。miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p相對表達(dá)量以2-Δct計算。以正常卵巢組織miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p相對量平均值為界定標(biāo)準(zhǔn),高于平均值為高表達(dá),低于平均值為低表達(dá)。

        2 結(jié)果

        2.1 不同卵巢組織中miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p相對表達(dá)量比較 與正常卵巢組織、BEOT組織相比,EOC組織中miR-21-5p和miR-29-3p相對表達(dá)量增加, miR-139-5p相對表量降低(P均<0.05)。正常卵巢組織與BEOT組織比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

        表1 不同卵巢組織中miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p相對表達(dá)量比較

        注:與正常卵巢組織比較,*P<0.05;與BEOT組織比較,#P<0.05。

        2.2 miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p表達(dá)與EOC患者臨床病理特征的關(guān)系 不同年齡和病理組織類型EOC組織miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p高表達(dá)者比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;與中高度分化、Ⅰ~Ⅱ期和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EOC組織相比,低分化、Ⅲ~Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EOC組織miR-21-5p和miR-29-3p高表達(dá)者多,miR-139-5p高表達(dá)者少(P均<0.05)。見表2。

        表2 miR-21-5p、miR-29-3p和miR-139-5p表達(dá)與EOC患者臨床病理特征的關(guān)系(例)

        3 討論

        EOC是惡性程度較高的婦科腫瘤,其發(fā)病機(jī)制和臨床治療新策略一直是基礎(chǔ)和臨床研究的熱點問題之一[4,5]。miRNAs廣泛參與細(xì)胞發(fā)育、分化及衰老等幾乎所有生命活動的調(diào)節(jié)[6],目前是腫瘤研究的熱點之一[7]。

        miR-21-5p已經(jīng)被證實在乳腺癌、胃癌和肝癌等多種癌組織中高表達(dá),被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著癌基因的角色[8]。miR-21-5p促進(jìn)腫瘤發(fā)展的機(jī)制,主要認(rèn)為與靶向下調(diào)重要的腫瘤抑制分子PTEN相關(guān)。婁艷輝等[9]研究發(fā)現(xiàn),EOC組織較正常卵巢組織存在miR-21-5p表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象,推測其與患者不良預(yù)后密切相關(guān),能否作為EOC的治療靶標(biāo)和預(yù)后指標(biāo)尚需進(jìn)一步大樣本研究。本研究結(jié)果表明,EOC組織中miR-21-5p相對表達(dá)量高于BEOT組織和正常卵巢組織,與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致;并且,相比于中高度分化、Ⅰ~Ⅱ期和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EOC組織,低分化、Ⅲ~Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EOC組織miR-21-5p高表達(dá)者增加,提示其與EOC的分化程度和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

        miR-29-3p在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用爭議較大。Zhu等[10]報道,非小細(xì)胞肺癌患者組織和血清中miR-29c表達(dá)水平較正常人顯著升高,推測其扮演著重要的促癌角色;然而,褚慶華等[11]在食管鱗狀細(xì)胞癌研究中發(fā)現(xiàn),miR-29c可以通過靶向T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1而抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。然而,關(guān)于miR-29-3p在EOC中的表達(dá)和作用卻鮮見報道。本研究結(jié)果顯示,EOC組織中miR-29-3p相對表達(dá)量高于BEOT組織和正常卵巢組織,并且在低分化、高分期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EOC組織中高表達(dá)者顯著增多。表明miR-29-3p在EOC組織中可能通過某種機(jī)制發(fā)揮促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的作用,但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

        研究發(fā)現(xiàn),miR-139-5p在各種腫瘤中作用同樣具有較大差別。Li等[12]報道,miR-139-5p在結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤和結(jié)腸組織癌中較相應(yīng)正常組織表達(dá)下調(diào),具有一定抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要作用。廖信芳等[13]報道,miR-139-5p在結(jié)直腸癌組織中較正常結(jié)直腸組織表達(dá)下調(diào),并發(fā)現(xiàn)其可能通過靶向Notch1蛋白而發(fā)揮抑癌作用。然而,Bao等[14]發(fā)現(xiàn)miR-139-5p在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)發(fā)揮促癌作用。然而,到目前為止,尚未見miR-139-5p在EOC組織中表達(dá)狀況的研究。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),EOC組織中miR-139-5p相對表達(dá)量均低于BEOT組織和正常卵巢組織,且EOC組織中不同分化程度、臨床分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病理特征的miR-139-5p表達(dá)水平均存在顯著差異。表明miR-139-5p可能在EOC中發(fā)揮抑癌作用,然而相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

        綜上所述,EOC組織中miR-21-5p和miR-29-3p表達(dá)上調(diào)并可能發(fā)揮促癌作用,miR-139-5p表達(dá)下調(diào)并可能具有一定抑癌作用,三者均可能作為較為理想的預(yù)后指標(biāo)或者治療靶標(biāo)應(yīng)用于臨床,值得進(jìn)一步研究。

        [1] 盧淮武,王東雁,劉昀昀,等.半乳糖凝集素-3與β-Catenin在上皮性卵巢癌中的表達(dá)和臨床指標(biāo)及預(yù)后關(guān)系[J].中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2015,36(6):883-888.

        [2] 柴連琴,王樂,苗迎春,等.miRNA對完全變態(tài)昆蟲發(fā)育的調(diào)控作用研究進(jìn)展[J].河南農(nóng)業(yè)科學(xué),2015,44(8):13-16.

        [3] 呂麗霞,薛靜.miRNA 作為腫瘤治療靶點的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2014,54(40):105-108.

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        10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.025

        R711

        B

        1002-266X(2017)22-0065-03

        2017-01-23)

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